两个多世纪以来，研究人员最接近实现这一愿望。英国剑桥大学古代基因组研究人员特里斯坦·贝格 (Tristan Begg) 和他的同事从据称是贝多芬 1 的保存完好的头发中提取了遗传物质。
基因侦查指出肝病、病毒性肝炎和酗酒是这位作曲家的死因。

德国作曲家路德维希·范·贝多芬很可能死于肝病。图片来源：GL Archive/Alamy

1802 年秋天，路德维希·范·贝多芬 (Ludwig van Beethoven) 去世前约 25 年，他给他的兄弟们写了一封信。这位著名作曲家因听力逐渐丧失而心烦意乱，恳求他们在他死后寻找他的医生，并“以我的名义求他描述我的疾病”。

两个多世纪以来，研究人员最接近实现这一愿望。英国剑桥大学古代基因组研究人员特里斯坦·贝格 (Tristan Begg) 和他的同事从据称是贝多芬 1 的保存完好的头发中提取了遗传物质。之前从作曲家的头发或头骨碎片中提取遗传物质的尝试都失败了。但是，在过去二十年中，从具有数百年历史的退化样本中进行 DNA 测序的方法取得的进展使最新研究成为可能。

不幸的是，贝多芬听力损失的原因仍然是个谜，但分析表明，这位作曲家很可能死于多种因素共同导致的肝病。该研究发表在本周的Current Biology上。

贝格测试了八把声称来自贝多芬的锁。五个相互匹配，并被认为是作曲家头发的真实样本。然后，该团队能够从一个样本中提取遗传物质，并生成一个覆盖大约三分之二基因组的序列，他们分析了该序列以寻找已知的致病基因序列。

这项工作是“一项伟大的技术成就”，奥地利因斯布鲁克医科大学的法医分子生物学家瓦尔特·帕森 (Walther Parson) 说，他曾研究过其他历史案例。其中包括从 2007 年发现的遗骸中鉴定出俄罗斯帝国末代沙皇尼古拉二世的两个孩子2。

从这样的老头发中获取有用的遗传物质并不容易。“仅样品材料的采购就令人钦佩，”维也纳医科大学的法医专家 Christian Reiter 说，他在 2022 年鉴定了贝多芬头骨的一部分3。

死于肝病

最新研究表明，贝多芬可能死于由病毒性肝炎、饮酒和遗传因素共同引起的肝病。“有一场完美的风暴，”贝格说。

提取的 DNA 显示贝多芬有两个拷贝的PNPLA3基因的特定变体，该变体与肝硬化有关。他还拥有两种HFE基因变体的单拷贝，这两种变体会导致遗传性血色素沉着症，这是一种损害肝脏的疾病。“这些真的很重要，”贝格说，因为历史报告表明贝多芬是一个酗酒者，尤其是在他去世前一年，这会进一步增加他肝损伤的风险。

从这位作曲家死后剪下的头发中提取的 DNA 也含有乙型肝炎病毒的片段，这种病毒会导致肝脏损伤。“我们不知道他是什么时候感染的，也不知道他是怎么感染的，”贝格说，他怀疑贝多芬有一种慢性休眠感染，这种感染在他死前几个月又被重新激活。

这些发现与贝多芬逝世的历史记载相吻合。1826 年 12 月，作曲家的健康状况迅速恶化。他出现了黄疸，四肢肿胀——这都是肝功能衰竭的迹象。他躺在床上，一直待到 1827 年 3 月去世。

英国利物浦大学的肝脏专家伊恩吉尔摩说，头发分析指出了肝硬化的各种潜在原因，“真相可能在于其中几种因素之间的相互作用”。

基因对耳聋的原因成谜

贝多芬听力损失的原因仍然是个谜。Begg 和他的同事扫描了这位作曲家的基因组，寻找与听力损失相关的几种疾病，包括佩吉特病和狼疮。贝多芬有许多遗传标记表明患狼疮的风险更高，但由于这种情况很少见并且并不总是导致听力损失，因此贝格认为这不是导致他耳聋的有力竞争者。

“医学遗传学在当今活着的患者身上遇到了同样的问题，”帕森说。“DNA 序列并不能提供了解疾病原因所需的所有信息。”

医学历史学家推测，耳硬化症——一种叫做镫骨的微小耳骨与耳朵的其他部分融合在一起的病症——可能是造成贝多芬听力损失的原因。耳硬化症的遗传原因尚未确定，因此这仍然是可能的，但该理论无法通过这项研究得到证实。贝格说，如果将来确定遗传联系，该团队可以重新检查贝多芬的基因组。

Parson 说，既然贝多芬的遗传信息已经公开，可能会促使业余侦探进一步调查并探索他们与这位著名作曲家的关系。“就像所有的好故事一样，它给我们留下的问题和答案一样多，”他说。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00846-z

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