路漫漫其修远兮，如何求索？​—揭秘CAR-T产品注册临床试验的挑战

9月3日，药明巨诺CAR-T疗法产品“瑞基奥仑赛注射液”正式获批，这一突破性进展填补了我国1类新药CAR-T产品的空白。CAR-T产品临床研究究竟有何特殊，本期《CAR-T治疗价值探索》，带你一起探索！

CAR-T细胞疗法产品开展注册临床试验究竟有哪些特殊？

近年来，国内嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法产品的研发成为肿瘤领域一大重要研究热点，吸引了越来越多研发机构及临床中心投入其中并开展大量临床试验！本期《CAR-T治疗价值探索》，我们来了解一下CAR-T细胞疗法产品开展临床试验阶段的特殊与挑战，深度揭秘CAR-T治疗的内在价值。我们特别邀请了北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授，揭秘这一疗法在国内进行临床试验的特殊考量和艰难险阻。

纵使“双轨”政策铺路，CAR-T临床试验仍需经历“从无到有”的漫长摸索

细胞治疗产品作为新兴产业，已得到国家相关部门的大力支持！2017年12月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》指出，申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分，细胞治疗产品的临床试验方案中应该包括停止标准、风险评估方案，并成立独立的数据和安全监察委员会等。

宋教授指出，目前中国对CAR-T临床试验实行的双轨制，可概括为两大类：一部分按照国家卫健委提出的新技术/新方法进行；另一部分按照临床研究申请（investigational new drug，IND）的要求进行。这两种方式在我国CAR-T研发的大环境中，都具有可行性。

一般来讲，若产品想按照正常流程获批上市，自然要进行IND注册研究。但如果选用新技术/新方法研究，且在研究过程中严格按照IND标准，也有可能被国家药监局批准。与IND研究相比，新技术/新方法相对来说速度更快，通过医院伦理即可开展，但若以产品获批为前提去开展，就必须严格按照IND注册标准去做，不能通过自己设定的标准。严格按照IND注册标准进行的新技术/新方法研究是目前的大方向，也是最近几年研究机构倾向的。

宋教授强调，CAR-T细胞产品无论选择哪种研究方式，研究过程都十分漫长，究其原因主要是暂不清楚哪种剂量对患者来说更为有效，所以都需要先进行剂量爬坡。除I期剂量爬坡外，还需要与其他新药物一样，做3+3剂量爬坡方案设计；另外在II期还要进一步扩大研究，这一阶段包含入组患者在内的多种因素都将给研究者带来巨大的压力。因此，CAR-T产品相比其他药物，其注册研究的开展更加复杂。

个人订制——更高水准、更高要求，细节决定成败

与其他新药不同，试验药品送到研究中心，患者筛选成功入组后就可以开始使用药物。而CAR-T作为“个人定制”产品，临床试验过程中需要考虑进去的因素很多，方方面面都必须力求完美。

▌ 首先，对于研究中心的筛选十分重要

研究中心的能力必须要达标。以采集细胞为例，若研究中心不具备采集白细胞的能力，采集过程中无法保障细胞的数量、质量和安全性，则不具备能力去做CAR-T试验。

▌ 其次，患者的选择也很重要

并非所有患者都适合接受CAR-T治疗，大多数患者既往接受多线治疗，体内的T细胞状况欠佳，数量和活性均较差，这种情况下，即便是再好的工艺平台也难生产出高质量的CAR-T产品。此外，还需要考虑患者的疾病状态，不同疾病状态患者的预期疗效也有所不同。

▌ 此外，工艺平台的生产能力十分重要

细胞采集成功后，需要立即送到制备CAR-T产品的工艺平台上。工艺平台的生产能力直接关系CAR-T产品的质量。平台能不能非常好的富集出来需要的体细胞（即T细胞），能不能进行纯化，能不能成功转染，能不能很好的扩增，扩增过程是否安全、有无感染，都将最终决定CAR-T产品的生产成功率和质量。产品成功生产出来后，还需从细胞工厂送回至医疗中心，回输给患者。生产过程所耗费的时间成本充满不确定性，在此过程中，患者疾病进展是否迅速，能否等到产品回输，都需要一并考虑进去。

▌ 产品回输后，不良反应的识别及处理十分重要

产品回输后，需要密切观察，对于医护人员及时识别并处理不良事件的能力也是一种考验，举例来说，并非发生不良事件就立即要使用激素，这样可能会影响CAR-T细胞的活性。

▌ 最后，回输后的随访阶段同样十分重要

CAR-T产品是个“活”的产品，但能否一直活下去，一直有好的疗效，一直能持续缓解，需要对患者长期随访。一些特殊情况的处理，例如CAR-T治疗后是否可以生育等也需要一并考虑。根据国家药监局规定，随访需要持续15年，这是个非常漫长的过程。

来自RELIANCE研究的经验分享：协作互助、共同成长，面面俱到方得始终

RELIANCE研究是国内首个按照IND注册研究进行的CAR-T临床试验，这项试验的成功，与申办方、研究中心、医护人员之间的互相协作是密不可分的。

首先需要考量的是申办方的资质、能力以及生产工艺是否合格。其次，对于中心的选择也很重要，中心是否具备采集细胞、筛选患者、关爱患者、处理副作用的能力，研究者能力如何，都需要进行考量。

治疗过程中若发生细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），需要考虑如何使用激素或托珠单抗（Tocilizumab）进行治疗。这些内容需要各中心间互相沟通，一起学习。

CAR-T回输到患者体内，3个月内疗效和不良反应大都可以尘埃落定，但患者最终仍要长期随访，在长达十几年的随访过程中，需要各个中心同时具备精力和能力，一直对患者进行关爱和长期随访。

宋教授如是说：“RELIANCE研究中的10个中心和申办方药明巨诺都非常团结协作，所有人员都十分努力，最终确保了RELIANCE研究的顺利进行，呈现令人满意的研究结果。”

写在最后

CAR-T细胞治疗在血液肿瘤治疗中的应用具有非常广泛的前景，专门针对中国人群研发并在中国人群中开展过大规模注册临床研究的CAR-T产品显得尤为宝贵。

RELIANCE研究是中国目前为止已完成的最大样本量的CAR-T注册临床研究，基于目前该研究所获得的数据，强有力地证实了瑞基奥仑赛在中国患者中的疗效与安全性。随着瑞基奥仑赛BLA获批，相信在未来一定可以为更多肿瘤患者带来“生的希望”！