名医直播文字版：糖尿病药物新进展

2013年，中国糖尿病患病率已达到10.4%，总人数达1.1亿，位居全球首位。而其中约90%的患者都是二型糖尿病，虽然现在糖尿病依然无法被治愈，但可喜的是，在最近十几年里，全球治疗二型糖尿病的药物不断涌现，给患者带来了希望。

目前，临床上用于治疗二型糖尿病的药物共有12大类，其中9类已经进入中国并上市使用，从最早进入国内的动物胰岛素，到50年代后开始使用的口服降糖药物（双胍类和磺脲类）。在很长一段时间里，国人只有这三种药物可以降糖，直到上世纪90年代以后，新型降糖药物不断问世并进入国内。

二型糖尿病，无论从病因还是从临床表现看，都是抑制性非常强的疾病，它的病理生理学特征主要包括两方面：1、胰岛β细胞功能受损，2、胰岛素抵抗。近几十年来，科学家们发现血糖升高与胰岛α细胞，分泌胰高糖素过多，肠道分泌肠促胰素减少，中枢神经系统食欲亢进以及尿糖排泄增加等8种机制相关。正是这些特质导致了两型糖尿病药物治疗的靶位多样性。

目前，二型糖尿病药物治疗包括两大类：一类是口服降糖药物，包括以往常用的5种降糖药物和最新的2种药物，另一大类就是注射类药物。过去注射类药物只有胰岛素，但现在除了胰岛素，还有一类需要皮下注射的药物，就是GLP-1受体激动剂。

传统口服降糖药：

胰岛素促泌剂，顾名思义，就是这类药物通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素起到降糖的作用。磺脲类就属于这类药物，从1957年开始使用，至今已经第3代了。而格列奈类的药物，是比较新的一类胰岛素促泌剂，这两种药物只能用于β细胞尚有功能的二型糖尿病。对于病程长、血糖控制不好的患者，胰岛功能已基本衰竭，促泌剂就没有用武之地，应该及时起用外源性胰岛素治疗。同时因为促泌剂可以直接刺激胰岛素的分泌，而胰岛素又是体内唯一可以降低血糖的激素，所以这类药物最常见的副作用就是低血糖反应。

非胰岛素促泌剂，包括三类药物，双胍类、α糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮药物（TZD）。双胍类药物早期曾有一个药物叫苯乙双胍，因为容易引起乳酸性酸中毒，在50年代就已经淘汰。现在临床上常用的是二甲双胍，这三种非胰岛素促泌剂，因为不直接刺激胰岛素分泌，所以理论上讲，当这些药物单药治疗时，不太会引起低血糖反应。

二甲双胍

近年来几乎被看作是一个神药，包括各种国内外糖尿病指南，都推荐为一线用药和全程使用。

作用机制：主要作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；同时增强外周组织对葡萄糖的利用；最新研究还发现，它可以作用于肠道，提高体内GLP-1水平。

适用人群：双胍有一定的抑制食欲的作用，可以减轻体重，所以可以用于体重正常、超重以及肥胖患者。

降糖疗效：可以使糖化血红蛋白下降1~2%。

代表药物：盐酸二甲双胍（格华止）为主；苯乙双胍（降糖灵）少用。

副作用：

1、胃肠道反应，包括反酸、胃烧甚至胃痛、恶心、呕吐。建议患者从低剂量开始，餐后服用，来减轻胃肠道不适。

2、双胍类使用时，尤其是机体存在缺氧状态时，可能会导致乳酸性酸中毒。在这种情况下，建议停用药物。

3、长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，建议专门补充维生素B12。

禁忌症：

1、中度(3b级)和严重肾衰竭或肾功能不全，患者必须停用二甲双胍。

2、可造成组织缺氧的疾病，如失代偿性心力衰竭、近期发作的心梗、休克。

3、严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等

已知对盐酸二甲双胍过敏者

4、急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒（DKA）

5、酗酒者

6、接受血管内注射碘化造影剂者，暂时停用二甲双胍，等造影剂检查结束以后，大量水化以后，才可以继续使用。

7、维生素B、叶酸缺乏未纠正者，在没有得到纠正前也禁忌使用二甲双胍。

2018年，我国发布了《二甲双胍临床应用专家共识》，强调了二甲双胍在二型糖尿病治疗中的一线用药地位。不仅是因为二甲双胍良好的降糖效果，更因为二甲双胍的安全性和针对并发疾病带来的获益。明确二甲双胍在合并肾功能不全患者中的应用。

二甲双胍虽然经过肾脏排泄，也对肾小球滤过率（eGFR）有要求，但药物本身并不会导致肾功能损害。临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。蛋白尿并不是二甲双胍的禁忌症，即使患者合并有严重的蛋白尿，但是只要肾小球滤过率（eGFR）达标，二甲双胍依然可以运用。

当肾小球滤过率（eGFR）降到45~59时，只需将二甲双胍减量维持在1500毫克以内即可。当肾小球滤过率（eGFR）小于45时，要停用二甲双胍。

磺脲类

作用机制：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。

适用人群：有一定胰岛功能的二型糖尿病患者；可作为单药备选，例：对二甲双胍有过敏或者禁忌使用的，可以换用二磺脲类药物，或者作为二联降糖药物之一来使用。

降糖疗效：使糖化血红蛋白下降1~2%左右。

代表药物：格列美脲（亚莫利）；格列吡嗪（瑞易宁）；格列齐特（达美康）

副作用：刺激胰岛素分泌导致低血糖反应，其次如果长期使用，还会导致体重增加。还有部分患者会出现过敏，这类患者既往对磺胺类药物过敏，也可能对磺脲类有交叉过敏的反应。

禁忌症：1型糖尿病和胰岛功能衰竭的2型糖尿病。由于这两类人群的胰岛功能已经基本丧失，磺脲类药物就没有了用武之地。其次，严重肝肾功能不全的患者，也不可以使用磺脲类药物。

格列奈类

作用机制：和磺脲类非常相似，也是刺激胰岛素分泌，尤其是刺激胰岛素的早时相分泌，这有利于降低餐后血糖。

适用人群：和磺脲类相似，2型糖尿病早期分泌相缺失，从而导致餐后血糖升高为主的人群。

降糖疗效：中等程度，糖化血红蛋白下降0.5~1.5%。

代表药物：瑞格列奈（诺和龙）；那格列奈（唐力）

临床优势：和β细胞膜上的受体结合时间非常短，并且迅速解离，因此这类药物引起低血糖反应的比例明显低于传统磺脲类药物。另一个优势就是可以在肾功能不全患者中运用，尤其是瑞格列奈（诺和龙），可以全程使用在所有肾功能不全的患者当中。

副作用：低血糖；体重增加

禁忌症：过敏；糖尿病昏迷/酮症；妊娠和哺乳

α-糖苷酶抑制剂

作用机制：主要是通过抑制小肠黏膜的糖苷酶使碳水化合物不能水解为单糖而被吸收，从而降低餐后血糖。特点是平稳降糖，安全性很高，是少数可以干预糖耐量受损（IGT）的口服降糖药物之一。

适用人群：以碳水化合物为主要食物成分的人群，例如中国及亚洲其他以米饭为主食的人群，以及餐后血糖升高为主的人群。

降糖疗效：相对比较温和，糖化血红蛋白下降0.5%左右。

代表药物：阿卡波糖（拜唐苹/卡博平）；伏格列波糖（倍欣）

临床优势：不增加体重，单用无低血糖风险。

副作用：胃肠道不适，包括腹胀、肠鸣、排气增多、腹痛和腹泻等。

禁忌症：过敏；糖尿病昏迷/酮症；由于产气较多，患者患有慢性胃肠道疾病/梗阻/溃疡/疝气是禁忌使用的。

噻唑烷二酮类

作用机制：增加靶细胞（肌肉、脂肪、肝脏）对胰岛素作用的敏感性。所以这类药物也称作胰岛素增敏剂。

适用人群：存在高胰岛素血症或者胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，往往这类人群属于超重或者肥胖。

降糖疗效：可以使糖化血红蛋白下降1~1.5%。

代表药物：罗格列酮（文迪雅）；目前临床上用的较多的吡格列酮（艾汀/艾可拓）

临床优势：改善善血脂状况，单用不增加低血糖风险。

副作用：引起体内水钠储留，导致水肿以及体重增加。

禁忌症：心功能衰竭，当患者存在II级以上心功能不全时，是绝对禁忌使用的；其次，当患者存在有肝功能不全；活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍；严重骨质疏松/骨折史。

SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂，钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。肾脏在机体糖代谢方面发挥了非常重要的作用。葡萄糖在肾小球滤过，又在肾近曲小管重吸收。重吸收葡萄糖的过程，主要就是由 SGLT蛋白家族来介导。其中SGLT-2是最为重要的，它主要分布在肾脏近曲小管se端，它的主要生理功能就是对肾小球滤过液当中90%的葡萄糖进行重吸收。

作用机制：通过抑制SGLT-2来降低近曲小管对葡萄糖的重吸收，导致尿糖排出和渗透性的利尿，起到降糖作用。这是迄今为止唯一一个不依赖于胰岛素作用来降糖的药物。

临床优势：每天通过肾脏排出葡萄糖，降低热卡，从而减轻体重，可以降低甘油三酯和低密度脂蛋白，而渗透性利尿的同时也可以降低收缩压。正是由于有这些优势，所以各种SGLT-2交替处理的药物，在大型循证医学临床研究中都获得了非常好的心血管获益。可以减少心衰、降低心血管死亡以及保护肾脏。

降糖疗效： 糖化血红蛋白可以下降0.5~1%左右。单独服用SGLT-2类药物，由于和胰岛素没有关系，不会增加低血糖风险。但是当SGLT-2药物联合胰岛素或者磺脲类药物使用的时候，就有可能增加低血糖风险。

不良反应：生殖泌尿道感染，所以在使用这类药物时，建议患者要多喝水，罕见的不良反应包括酮症酸中毒，急性肾损伤和骨折。

目前临床上在使用的三种SGLT-2类抑制剂，最早上市的达格列净（安达唐），逐渐又上市了安格列净（欧唐静），卡格列净（怡可安），这三种药物都已进入到医保范畴。

最新的口服降糖药物DPP-4抑制剂和注射类药物GLP-1受体激动剂，同属于肠促胰素。

肠促胰素的发现历史

60年代初，研究者发现肠道内的某些因子可以在口服葡萄糖以后刺激胰岛素的产生。到了1969年，这种肠道分泌胰岛素被定义为肠促胰素效应，而能产生这种效应的肠道因子则被称为肠促胰素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GLP。但是在临床上，对降糖有较大作用的就是GLP-1。

GLP-1具有广泛的生物学活性

以葡萄糖浓度依赖的方式，增强胰岛素的分泌，抑制胰高糖素的分泌，并且延缓胃排空，又通过中枢性食欲抑制来减少进食量，从而起到降低血糖减轻体重的作用。同时它还可以作用心血管系统，降低心血管的危险因素，通过降低体重、血压以及改善血脂谱从而达到这样的目的。另外它还可以作用于肝脏，使肝糖合成减少，作用于肌肉和脂肪组织，增加葡萄糖的摄取。

研究发现2型糖尿病患者的GLP-1水平是下降的。为了增强GLP-1的活性，科研人员研发了两类药物：一类是直接模拟体内活性GLP-1作用的药物，叫做GLP-1受体激动剂；而人体内GLP-1的半衰期非常短，很快就被二肽基肽酶四（DPP-4酶）灭活了，所以另外一类药物就是DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4酶，就可以提高身体内生理GLP-1的水平。

西格列汀（捷诺维）、沙格列汀（安立泽）和利格列汀（欧唐宁）是临床用的最多的几种 DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂既可以单独使用，也可以和二甲双胍或者磺脲类，甚至胰岛素类的药物联合使用。这类药物的降糖作用都比较温和，降糖化的水平在0.5-1%之间，也不易引起低血糖反应，不良反应也比较少，每天吃一粒，使用非常方便。

GLP-1受体激动剂，以葡萄糖浓度依赖的方式降糖，还能延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制来减少进食量，而起到减重的作用。代表药物有利拉鲁肽（诺和力）、艾塞那肽（百泌达）、艾塞那肽周制剂（百达扬）以及最新上市的周制剂——度拉糖肽（度易达）。这类药物最大的优势是降低血糖，并且能显著降低体重和改善血脂血压。

其中，利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或者心血管危险因素的2型糖尿病患者中，具有有益作用和安全性。由于它刺激胰岛素分泌是不以葡萄糖浓度依赖性的，所以单独使用，只要平稳受体的激动剂是不会引起明显低血糖反应的，相对比较安全。

副作用：胃肠道反应（恶心、呕吐）非常明显。

禁忌症：有甲状腺髓样癌的既往史或者家族史，或者多发性内分泌腺瘤。

由于GLP-1受体激动剂降糖效果明显，而且有很好的减重作用。所以在《2018年中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识》中，推荐超重或者肥胖的2型糖尿病人群当中应使用GLP-1受体激动剂以减轻体重。

胰岛素

按作用特点分为三大类：餐时胰岛素、基础胰岛素、预混胰岛素。按来源分为：人胰岛素和胰岛素类似物。

人胰岛素：完全基因合成，和人体内的胰岛素完全相似。胰岛素类似物的产生则是由于人们的特殊需求，有时我们希望胰岛素快速起效，而有时我们希望胰岛素慢慢起效，避免低血糖。

速效胰岛素类似物，达峰时间更早，持续时间更短，所以能较少产生餐后低血糖，正符合餐后生理胰岛素分泌的模式。另外，速效胰岛素类似物在使用的时候非常灵活，可以随餐使用，甚至可以在进餐后使用。

长效胰岛素类似物，更加符合基础胰岛素分泌的特点，没有高峰，非常平稳，不会引起低血糖。尤其是夜间更少发生低血糖。

胰岛素治疗方案选择的原则

首先，帮助患者血糖尽快达标；

其次，能够模拟体内生理胰岛素的分泌模式；

第三，个体化治疗，适合老年人的胰岛素方案并不一定适合年轻人，同样，适合年轻人的方案，也未必适合老年人，所以我们要个体化治疗，方案简便易行；

第四，治疗时机非常重要。在临床上，有些患者因为担心胰岛素会有依赖性，所以迟迟不肯采用胰岛素治疗，就可能错失了最好的纠正高血糖的时机，导致并发症发生。建议血糖非常高的时候，就应该及时启用胰岛素，当然用了一段时间胰岛素，血糖下降以后，也可以暂停使用胰岛素，不需要为了减少或者是规避口服降糖药物的不良反应而长期使用胰岛素。

第五，选择适当的胰岛素制剂和方案，最大限度地避免患者出现低血糖的反应发生。

《2017年版中国2型糖尿病防治指南》指出了2型糖尿病高血糖的治疗路径。首选是二甲双胍，如果没有任何禁忌症，二甲双胍应一直保留在糖尿病治疗方案中。如果一种口服降糖药物治疗，血糖仍然不能达标，那么可以采用两种甚至三种不同机制的药物联合治疗。如果血糖仍然不能达标，糖化血红蛋白仍大于7%的话，则应将治疗方案调整为多次胰岛素注射，包括基础加餐时胰岛素或者每日多次的预混胰岛素治疗。

大糖医是一个知名的糖尿病管理平台，目前已聚集了25000+公立医院专业内分泌医生，帮助广大糖尿病患者控制血糖，远离并发症。关注大糖医微信公众号，或在苹果商店/安卓商店搜索下载“大糖医”，了解更多糖尿病资讯，获得医生专业建议。