P2Y12受体拮抗剂该如何选择？氯吡格雷or替格瑞洛？

氯吡格雷与替格瑞洛，同样作为P2Y12受体拮抗剂，这两者在临床应用上都是比较常见的抗血小板药物，它们的作用机制主要是通过选择性地抑制二磷酸腺苷ADP与其血小板P2Y12受体的结合以及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而来达到抑制血小板聚集的作用。这两者都可以用于预防慢性的稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、缺血性脑卒中等疾病的患者血栓形成事件的发生。那么，在选择P2Y12受体拮抗剂时，对于氯吡格雷和替格瑞洛，这两者有什么区别呢？该如何选择？今天就这些问题来做一个简单的科普。

从药物的性质特点以及半衰期用药剂量来说，同样是P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷为无活性前体药物，是需要经过肝脏代谢激活的，同时它是选择性不可逆地抑制血小板ADP受体，起效会相对较慢，且半衰期在6小时左右，因此其常规剂量的起效时间是2~8小时，在临床上主要用于近期发生心梗、与阿司匹林联用于预防ACS急性冠脉综合征患者也包括支架植入术后动脉粥样硬化血栓形成事件的发生，同时也可以用于对阿司匹林有禁忌证的患者，顿服300~600mg后大约2小时左右可以达到有效的血药浓度，一般来说常用的维持剂量为75mg，每天服用一次。

而替格瑞洛为非前体药物，不需要肝脏代谢激活，可以直接起效，因此，它的起效比氯吡格雷会更快，对于ACS急性冠脉综合征患者来说，可以起到快速抑制血小板聚集的作用，其抗血小板聚集作用强且可逆。一般来说，替格瑞洛常规剂量的起效时间约30分钟到4小时，所以它的平均半衰期约为7.2小时，在临床上主要用于既往1~3年前有心梗病史且合并至少一项以上的缺血高危因素（年龄大于65岁、糖尿病、二次心梗、冠脉存在多支病变、肾功能不全等等）的患者，具体用药一般考虑采用阿司匹林联合替格瑞洛60mg，每日两次且持续12~30个月的长期治疗，治疗过程中要注意监测出血风险。

从抗血小板的作用上来说，根据相关的研究结果显示，前面已经提及过的，替格瑞洛的抗血小板作用会更强，尤其在降低心血管死亡以及心梗死的发生率上面，要高于氯吡格雷，在卒中方面两者的作用没有什么差别。而且国内外的相关指南都推荐，替格瑞洛用于ACS急性冠脉综合征患者的抗血小板治疗。在ESC欧洲心脏病学会的多部权威指南中更是指出，只有在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷。但是在我国，目前来说，STEMI以及NSTEMI指南对于替格瑞洛的使用都是做IB类推荐，所以具体还是需要结合临床实际以及我国国情和个体差异来实施具体抗栓策略。

从换药建议方面来说，基于2017年的ESC DAPT指南建议，口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换策略建议具体参考见下面图示。

从出血风险方面来说，长期应用替格瑞洛的出血风险是要略高于氯吡格雷的，但是如果说仅仅只是短期使用的话，这两者的出血发生率是相似的。基于东亚人群的相关研究结果显示，对于年龄≥75 岁的老年患者群体中应用替格瑞洛TIMI大出血风险是要明显高于氯吡格雷。所以共识建议对于年龄段≥75岁的急性冠脉综合征的患者来说，建议在阿司匹林治疗的基础上，再选择氯吡格雷作为首选的P2Y12抑制剂，用法为75mg，每日1次，如果说此次发病之前并未应用此药的话，建议可以予以负荷量300mg用药。同时建议冠心病双抗血小板治疗的疗程为12个月，至少一年的时间，当然具体的用药方案还是可以根据每一位患者缺血与出血风险的不同进行适当的延长或缩短。

对于合并有慢性肾脏疾病的急性冠脉综合征患者来说，肾功能不全可能存在血小板功能障碍及异常的凝血级联反应，同时具有出血及血栓形成倾向，因此，对于合并不同程度CKD的ACS患者的用药都会有差异，参考如下图。

另外，据相关研究结果表明，长时间应用替格瑞洛会增加痛风的风险。这个主要与替格瑞洛的活性代谢产物会影响到尿酸的代谢有关，痛风也是替格瑞洛的一个常见的不良反应。所以对于痛风或者高尿酸血症的患者来说，建议在痛风急性发作时，首选氯吡格雷，用药量每日75~150mg，病情稳定之后，每日服用阿司匹林75~100mg、氯吡格雷75mg，6~12个月后再改为氯吡格雷75mg每日进行长期维持。

如果说是在支架术后服药过程中发生痛风，则要根据患者的具体情况，权衡一下缺血和痛风的危害，可考虑在氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗的基础上再合用抗痛风药物。
如果说是急性冠脉综合征患者合并痛风的治疗，应该要考虑到阿司匹林对于血尿酸的影响，小剂量的阿司匹林，每日75～325mg是会轻度升高血尿酸水平的，如果说一旦确定是阿司匹林这个药物增加了痛风的风险， 建议可停用阿司匹林或者说换成西洛他唑联用氯吡格雷。