打通影响寿命的三个关键蛋白通路，未来人类寿命或将突破极限

影响寿命的关键蛋白通路，Sirtuins，IIS和mTOR，成为未来延寿研究热点

1. 调节寿命的关键蛋白通路

现代衰老理论中认为，年龄是许多疾病的主要危险因素，特别是一些与年龄相关的疾病如癌症、动脉粥样硬化和神经变性等都与年龄有关。目前科学家发现了与寿命调节相关的三个进化保守的关键蛋白质，分别是NAD依赖的Sirtuin蛋白家族、胰岛素/IGF途径和mTOR激酶以及下游反应物。下面分别来解释下这三种信号通路与衰老的关系。

1. Sirtuins蛋白家族是寿命的“调节剂”

Sirtuins是NAD依赖性酶家族，可以催化组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰。Sirtuin 生物学的最初研究集中在Sir2蛋白上。在酿酒酵母中，sir2的过度表达延长了酿酒酵母的寿命。接下来，很多其他模式动物的研究也表明，过度表达的sir2同源物可以延长动物寿命。例如，下丘脑中，Sirt1的高表达导致雌性小鼠寿命增加16%，雄性小鼠增加9%。

研究发现，SIRT1的过表达能够减少心力衰竭和心血管疾病，减少某些形式的癌症，并降低代谢综合征的倾向和各种神经退行性疾病。同样，sirtuin6的过表达也可以延长健康寿命。如果敲除sirtuin蛋白，例如，sirt3的缺失使得小鼠易患多种与衰老相关的疾病。

那么，到底有哪些物质是通过sirtuin蛋白发挥延寿作用的呢？

在科研界，第一个发现的激活沉默调节蛋白的物质是白藜芦醇，这是一种在红葡萄皮中发现的多酚。很多实验范例都表明白藜芦醇可以延长酵母、蠕虫和果蝇的寿命。尽管目前在哺乳动物中，白藜芦醇的延寿作用并不明显，但有证据表明，它可以防止与年龄相关的疾病，如心脑血管疾病，饮食引起的肥胖相关的代谢缺陷等。

除了激活sirtuin蛋白活性，研究还发现，调控细胞内NAD+水平可以调节sirtuin蛋白活性，比如，通过酵母中的NAD+不久途径的增加，可以延长酵母的寿命；向小鼠中添加NAD+前体物质NMN，可以补充NAD+的含量，从而改善线粒体和干细胞功能，延长寿命的5%。

1. 胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路（IIS）

IIS 通路是一种受激素调节的细胞信号通路。有相当多的遗传和生化证据将这一途径与广泛物种的衰老联系起来。第一条证据来自线虫中对age1和daf-2功能丧失的鉴定，这些基因产物在线虫中作为唯一的PI3K和胰岛素起作用的受体，其操作可导致寿命加倍。随后的证据表明，这两种基因产物在单一途径内调节寿命。

在哺乳动物肝脏中产生的IGF-1水平受生长激素的调节，与生长轴在进化中分歧一致，酵母、果蝇或蠕虫中没有明确的生长激素等价物（GH）。GH分泌减少的小鼠IGF-1循环水平降低，而研究发现，IGF-1缺失的小鼠的存活率显著提高，又有研究发现，在4周龄的雌性小鼠肝脏IGF-1的条件性确实，会导致雌性小鼠的平均寿命增加16%。这些结果在人体得到了验证，即百岁老人身体内检测到IGF-1的某些功能丧失。

胰岛素或 IGF-1 信号的减少如何导致寿命延长？

IGF-1信号通路涉及daf-2和daf-16，这两个基因被称为dauer的已知调节因子，当面临严酷的环境压力时。这种环境压力包括氧化、渗透、紫外线、热和缺氧压力等。

（3）mTOR激酶

mTOR 激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇 3-激酶相关家族，在真核生物中高度保守，可被免疫抑制药物雷帕霉素抑制。

mTOR在生物体中充当能量传感器，受丰富的营养物质或生长因子刺激后，mTOR被激活，从而增强合成代谢过程（例如翻译、核糖体生物合成）并抑制分解代谢过程（自噬）以促进细胞生长和细胞增殖。相反，在有限营养（如热量限制）的条件下，mTOR被抑制，代谢过程减缓，自噬增强。

mTOR与寿命的关系是呈负相关的。研究表明，该通路的抑制可以延长动物寿命。在酵母中，由于mTOR抑制而长寿的生物体中没有观察到热量限制的有益作用，这意味着热量限制的生物学效应是通过这一途径介导。在其他小鼠模型中，当mTOR基因缺失时，会使得雌性小鼠存活率增加15%。

有研究发现，mTOR抑制剂雷帕霉素通过抑制mTORC1信号起作用，给小鼠喂食雷帕霉素可以延长小鼠寿命的10%。

自噬的激活是mTORC1抑制促进长寿的另一个潜在机制。研究发现，随着年龄的增长，细胞自噬能力得到降解，因此会出现细胞损伤的积累，引起在蛋白质聚集和线粒体功能障碍。在秀丽隐杆线虫中，通过热量限制或mTOR抑制观察发现，寿命的延长需要完整的自噬机制。

1. 总结

目前，人类的平均寿命比上个世纪几乎翻了一番。这种变化主要归因于婴儿死亡率、疫苗接种和其他公共卫生措施的改善。在发达国家，此类干预措施的好处已在很大程度上得到了最大化。未来的挑战是直接干预衰老过程是否会对寿命和健康寿命产生类似的有益影响。希望看到该文章的你我，都可以享受未来人类对寿命和健康带来的红利。