全球8.5亿人的福音：解开慢性肾病的基因

编辑推荐：尽管全球约有8.5亿人受到影响，每60人中就有1人死亡，但治疗慢性肾病的方法却寥寥无几。了解与该疾病相关的基因变异是药物开发的重要一步。

尽管影响着大约8.5亿人，全球每60例死亡中就有1例是由慢性肾脏疾病造成的，但现有的治疗方法却很少。了解与该病相关的遗传变异是药物开发的重要一步。现在，在一项最全面的全基因组关联研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania)的研究人员已经确定了182个可能与肾功能有关的基因——其中许多基因可以用现有药物靶向——以及88个与高血压有关的基因。此外，该研究小组还绘制了与疾病相关的关键细胞类型和机制。研究结果发表在周四的《自然遗传学》杂志上。

这项研究为慢性肾病的遗传基础提供了迄今为止最清晰的图像之一。

“这是理解慢性肾脏疾病机制的关键路线图，”首席研究员Katalin Susztak说。“幸运的是，我们已经确定的一些肾脏疾病的基因可以被现有的药物靶向。”

慢性肾病是一个日益严重的全球健康问题，也是一个经济负担。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，2018年，用于肾衰竭患者的医疗保险支出总额达到366亿美元，约占医疗保险支付的所有索赔成本的7%。虽然糖尿病和高血压在慢性肾脏疾病的发展中起着关键作用，但这种疾病有很强的遗传成分，遗传因素越来越被认为是导致疾病风险的因素。为了更好地了解与肾病相关的基因变异，研究人员转向了全基因组关联研究(GWAS)，这涉及扫描数十万人的全基因组DNA变异。现有的遗传学研究已经在人类基因组中确定了大约300个与肾脏疾病相关的区域，但这些图谱还不能确定具体的基因、细胞类型和机制。

Susztak说:“现有的图谱已经显示出肾脏疾病遗传的基因组区域，就像最初的藏宝图一样，但直到现在，我们还不知道藏宝箱在哪里，也不知道它是什么样子的。我们的目标是找到宝藏的确切位置，并打开盒子看看里面有什么。”

将遗传图谱转化为特定基因的一个关键挑战是，大多数可导致肾脏疾病的遗传变异都会改变基因的调控方式。为了克服这一挑战，研究人员收集了659份人类肾脏样本——这是一个庞大的群体。在手工解剖每个组织样本后，他们分析每个基因的表达和遗传变异。

接下来，研究小组使用一种新开发的单细胞测序方法，获得了每种人类肾脏细胞类型的基因表达和调控数据。这使得研究人员能够识别出基因变异导致基因错误表达的关键细胞类型。他们的研究结果确定了近200个与肾功能有关的基因，以及近100个与高血压有关的基因。最后，研究人员澄清了几种现有肾病药物背后的机制——包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂——表明它们与与疾病有关的基因相匹配。

Susztak说:“我们已经使用这些药物几十年了，但是现在我们知道为什么它们如此有效。这项研究对肾脏学领域和目前数百万受慢性肾脏疾病影响的患者来说是一个非常重要的里程碑。”

来源：Penn Medicine

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