首次证明，无声突变可以预测癌细胞的发展

编辑推荐：将机器学习技术应用于这些数据，研究人员仅基于沉默突变就获得了癌症类型和患者生存预后的预测。然后他们将结果与数据库中的真实数据进行比较。

遗传物质与细胞中控制表达水平的因子的不同相互作用。资料来源：特拉维夫大学

特拉维夫大学生物医学工程系和Zimin工程解决方案促进更好生活研究所的研究人员已经能够根据癌症基因组中的沉默突变预测癌症类型和患者的生存概率——这一概念的证明在未来可能很好地挽救生命。由Tamir Tuller教授和研究生Tal Gutman领导的这项开创性研究的结果发表在《NPJ Genomic Medicine》杂志上。

沉默突变被定义为不改变蛋白质中氨基酸序列的突变。近年来研究表明，细胞基因编码区内外的沉默突变都会影响基因表达，并可能与癌细胞的发育和扩散有关。然而，沉默突变是否有助于确定癌症类型或预测患者的生存机会，这一问题以前从未用定量工具进行过研究。

在目前的研究中，基于9915名患者癌症基因组的约300万个突变，研究人员试图确定癌症类型，并预测初始诊断后10年的生存概率——仅基于沉默突变。他们发现沉默突变的预测能力通常与“普通”非沉默突变的预测能力相似。此外，他们发现，通过结合来自沉默突变和非沉默突变的信息，68%的癌症类型的分类可以得到改善，并且在诊断后9年内可以获得最佳生存估计。在某些类型的癌症中，分类提高了17%，而预后提高了5%。

Tuller教授解释说：“我们的基因组，就像所有其他生物的基因组一样，包含可以改变编码蛋白质中氨基酸序列的突变。”由于这些蛋白质负责各种细胞机制，这些突变涉及将健康细胞转化为癌细胞。其他不影响氨基酸的突变被称为“沉默”，多年来一直被忽视。“在我们的研究中，对每种类型的约10000个癌症基因组进行了分析，首次证明沉默突变确实具有诊断价值——用于识别癌症类型，以及预测患者可能存活的时间。”

根据Tuller教授的说法，细胞的遗传物质包含两类信息：第一类是要产生的氨基酸序列，第二类是每种蛋白质产生的时间和数量——即生产过程的调节。”即使沉默突变不会改变蛋白质的结构，也会影响蛋白质的生产过程（基因表达），这一点同样重要。如果一个细胞产生的某种蛋白质数量要少得多，那几乎就好像该蛋白质已经被完全消除了一样。另一个同样受沉默突变影响的重要方面是蛋白质的3D折叠，这会影响其功能：蛋白质是通常由数百个氨基酸组成的长分子，其折叠过程从核糖体中产生时开始。折叠可能受蛋白质产生速率的影响，而蛋白质产生速率又可能受沉默突变的影响。此外，在某些情况下，沉默突变可能会影响一种称为剪接的过程，在剪接过程中，遗传物质的片段被切割并重新排列，以形成蛋白质的最终序列。简言之，似乎沉默突变实际上可以制造很多噪音，在这项研究中，我们首次能够量化它们的影响。”

为了验证他们的假设并量化沉默突变的影响，Tuller教授和他的同事使用了美国国立卫生研究院提供的关于癌症基因组的公开遗传信息。将机器学习技术应用于这些数据，研究人员仅基于沉默突变就获得了癌症类型和患者生存预后的预测。然后他们将结果与数据库中的真实数据进行比较。

“我们的研究结果有几个重要的意义，”Tuller教授说。“首先，毫无疑问，通过使用沉默突变，我们可以改进现有的诊断和预后模型。应该注意的是，即使是17%的改善也是非常显著的，因为这些数字背后有真实的人——有时甚至是我们自己或我们所爱的人。发现转移瘤的医生想知道转移瘤来自何处以及疾病是如何发展的，以便开出最佳治疗方案。假设，如果十个癌症患者中有五个没有做出错误的诊断和预测，而十个病例中只有四个出现错误，那么最终可能挽救数百万人的生命。此外，我们的结果表明，在许多情况下，沉默突变本身可以提供类似于非沉默突变的预测能力。这些结果对于目前正在开发的一系列技术尤其重要，这些技术致力于根据简单血液检测中确定的恶性来源的DNA诊断癌症类型。由于我们的大部分DNA不编码蛋白质，我们可以假设从血液样本中获得的大多数癌症DNA将包含沉默突变。”

这项新研究对肿瘤学研究和治疗的所有领域都有影响。根据这一概念证明，研究人员打算与Sanara Ventures建立一家初创公司，重点关注沉默突变作为诊断和预后工具。

来源：npj Genomic Medicine

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