肠道菌群是如何导致非酒精性脂肪肝的？

非酒精性脂肪肝是一种由于饮酒以外的原因导致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是世界上最常见的慢性肝病之一，影响着20-30%的人。

这一增长趋势背后的原因主要是由于生活方式的改变导致的肥胖和代谢综合征发生率的增加，而非酒精性脂肪肝正是这些疾病的并发症。

组织学上，非酒精性脂肪肝包括广泛的肝脏病理，从单纯脂肪变性开始，然后发展为非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化以及随后的危及生命的并发症，比如肝细胞癌。

非酒精性脂肪肝常见的危险因素包括生活方式、衰老、向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和血脂异常。

大多数非酒精性脂肪肝患者在临床上无症状，通常是在检测出肝酶异常时才意识到自己的疾病。

最近有数据表明，肠道菌群是非酒精性脂肪肝发生的关键因素，肠道菌群调节的代谢表型是可转移的。肠道菌群失调参与不同的代谢性疾病，包括非酒精性脂肪肝、肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等。

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肠道菌群

在非酒精性脂肪肝中的

作用机制

人类肠道中定殖着一个动态多样而复杂的微生物群落，称之为肠道菌群。肠道菌群在抑制病原微生物生长、调节胃肠免疫系统、产生胃肠神经支配的神经递质和激素等方面发挥着重要作用。

虽然非酒精性脂肪肝患者肝损伤的发病机制尚未完全了解。但近年来，越来越多的证据表明，肠肝轴功能障碍，包括肠道通透性增加、小肠细菌过度生长、肠道菌群失调等，是非酒精性脂肪肝发生和发展的重要因素。

• 菌群失调

肠道菌群的组成和数量受到宿主不同的内外环境的调节，可能包括饮食、酒精摄入、抗生素和遗传因素，这些因素都可能影响肠道菌群的一致性，导致肠道菌群失调。肠道菌群失调就是肠道菌群平衡的破坏，表现为菌群多样性降低，有益微生物减少，有害微生物增加。

• 肠道屏障功能障碍

肠道屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质（比如细菌和毒素）穿过肠黏膜进入人体内其它组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。肠道屏障由四个主要屏障组成，包括物理屏障、化学屏障、免疫屏障和微生物屏障，它们在维持内外环境稳定方面发挥着重要作用。

健康完整的肠道屏障可以防止毒素和细菌通过，防止肠道细菌发生易位。另一方面，肠道菌群失调可以减少紧密连接蛋白基因的表达，影响肠道屏障完整性。

• 小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长是指小肠内菌群数量或菌群种类改变，达到一定程度并引起临床表现，通常表现为上消化道每毫升内容物中超过10万个细菌，这通常是由于内源性防御机制丧失导致的。

最近有证据表明，小肠细菌过度生长在非酒精性脂肪肝患者中普遍存在，并在非酒精性脂肪肝的发病机制中起关键作用。

• 微生物代谢物

一些观察性和实验研究调查了微生物代谢物在非酒精性脂肪肝病理发生中的作用。在健康的情况下，较少的肠道内毒素能穿过肠道屏障流入门脉循环而到达肝脏，而对非酒精性脂肪肝患者的研究发现了代谢性内毒素血症与肝脏和全身炎症之间的联系。

肝脏的其中一个功能是解毒，包括来自肠道菌群的有害代谢物。肠道微生物易位到肝脏会向肝脏发出信号，诱导免疫细胞炎症级联激活，从而加速非酒精性脂肪肝和肝纤维化的发生。

其它微生物代谢物，比如短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸），是肠道细菌发酵复杂碳水化合物（比如膳食纤维）所产生的。短链脂肪酸作为肠道菌群和宿主之间的信号分子，影响免疫反应、能量代谢和脂肪组织扩张。

由于肠道菌群组成的改变，特别是产乙醇的大肠杆菌的数量增加，会增加内源性乙醇的产生，这可能通过增加肠道通透性，破坏肠道紧密连接，从而导致肝脏损伤。内毒素和内源性乙醇诱导炎症激活，最终导致肝组织炎症反应。此外，乙醇还会增加氧化损伤和肝细胞坏死。内源性乙醇还促进催化乙醇氧化的细胞色素P450 2E1酶的活性，增加自由基的产生，这可能导致氧化损伤和肝脏炎症。除大肠杆菌以外，拟杆菌、双歧杆菌和梭菌也可以产生乙醇，从而可能对肝脏酒精清除机制产生重大负担，促进非酒精性脂肪肝的发生和进程。

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基于肠道菌群的

非酒精性脂肪肝治疗

• 粪菌移植

粪菌移植是将健康人的粪便细菌移植到患者的肠道内，重建患者的肠道菌群而达到治疗疾病的目的，目前已被公认为一种极有前途的代谢性疾病的管理方法。关于粪菌移植的人类研究目前大多限于伴有代谢综合征的肥胖成人，很少针对非酒精性脂肪肝患者。

• 益生菌、益生元和合生元

越来越多的证据表明肠道菌群对非酒精性脂肪肝的发生和发展有影响，这为制定基于肠道菌群的非酒精性脂肪肝管理策略提供了一个可接受的理由。

最常用的调节肠道菌群的手段包括益生菌、益生元和合生元。益生菌是摄入足够数量时，能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物；益生元是可以选择性地刺激肠道中有益微生物的生长和代谢活性的不可消化的膳食成分；合生元是益生菌和益生元的组合。

总之，肠道菌群的健康平衡对我们的身心健康至关重要。肠道菌群平衡的破坏似乎在肝损伤的起始和进展以及非酒精性脂肪肝的发生和严重程度中发挥了关键作用。

非酒精性脂肪肝作为世界范围内常见的肝脏疾病，其早期管理应引起足够的重视。饮食和生活方式的改变是非酒精性脂肪肝的最佳初始管理方法，调节肠道菌群可以作为非酒精性脂肪肝治疗和管理的进一步策略。