天冬氨酸尿症，由AGA基因的变异引起的一种常染色体隐性遗传病

导语：天冬氨酸尿症是由AGA基因的致病变异引起的一种常染色体隐性遗传病。这是一种泛民族疾病，在芬兰后裔中发病率很高，很少在世界各地的其他发现。它是一种与生俱来的代谢错误，是溶酶体储存疾病之一。症状在生命的最初几年变得明显，主要症状可能包括粗糙的面部特征，脊柱和眼睛畸形，行为问题和智力迟钝。随着时间的推移，个人将经历渐进性智力残疾，癫痫发作，行为问题，和运动功能受损。由于疾病的累进性，预期寿命估计为30-40岁。

一、羰基天冬酰胺酶

天冬氨酰氨基尿症(AGU)是一种隐性遗传溶酶体储存疾病，是芬兰人群中最常见的糖蛋白降解障碍，发病率高。它是影响患者外貌、认知、适应技能、身体发育、个性、身体结构和健康的终身状态。婴儿的生长、突增和白鼠的发育与疝和呼吸道感染有关，是早期诊断AGU的关键标志。进行性智力和身体残疾是导致死亡的主要症状，通常在50岁之前。

1、基因突变导致天冬氨酸尿症

天冬氨酸尿是基因突变的结果。该 Aga基因对产生一种叫做天门冬氨酸氨基葡萄糖苷酶的酶具有指导作用。该酶在溶酶体内的结构，是一个回收中心。该酶在溶酶体中帮助分解连接于某些蛋白质(糖蛋白)的糖分子(寡糖)复合物。

该基因突变造成了天冬氨酰葡萄糖苷酶在溶酶体中缺失或缺乏，从而阻碍了糖蛋白的正常分解。所以糖蛋白能在溶酶体中形成。过量的糖蛋白会破坏细胞的正常功能，导致细胞受损。糖素的积累对脑部神经细胞的影响尤为明显，这些细胞的缺失会引起天冬氨酸尿症的征兆。

2、羰基天冬酰胺酶

天冬酰胺结合糖蛋白需要这种酶才能在溶酶体中完全分解。残余积聚的糖蛋白可引起严重的进行性神经损伤。这种症状表现为关节粗糙、早期体细胞快速生长、随后青少年生长急剧下降，最终导致身材矮小和智力低下。实验结果表明，动物模型的心脏残余积聚不明显，但未见心脏临床病变。酶替代物的动物模型正在进行研究。

3、AGA基因的单核苷酸变化

AGA基因的单核苷酸变化导致AGA酶蛋白中的半胱氨酸转变为丝氨酸替代(C163S)，导致芬兰人群中甘氨酸天冬酰基酶活性的缺乏。芬兰98%的AGU病例是由引起C163S突变的单核苷酸变化引起的纯合子，简化了芬兰人群中携带者的检测和产前诊断。一种完全缺乏AGA活动是通过有针对性地中断阿加胚胎干细胞中的基因。

这些AGA缺乏的小鼠具有人类AGU病毒的大部分临床、组织病理和生化特征。用重组AGA治疗AGU小鼠，可迅速纠正动物非神经元组织中AGU的病理生理特征。根据动物的年龄和治疗方案，天冬氨酰氨基葡萄糖在动物脑组织中的积累减少了40%。到目前为止，还没有关于人AGU患者的酶替代试验的报道。同种异体干细胞移植治疗AGU效果不佳。

二、天冬氨酸尿症

1、患者可能表现为智力低下

病人可能表现智力低下，头、面发育不均匀，脸颊下垂，鼻子和脸宽大。脊髓可以扭曲(脊柱侧弯)，颈部也可以变短。成人通常比正常人身高低。大约2到3岁，他们的语言能力往往会延迟。接着，轻度智障就会变得明显，学习速度降低。智障在青少年时期逐渐恶化。多数这种病的患者都会失掉大部分学过的语言，而成年患者通常只能说几个字。患天冬氨酰氨基尿症的成年人可能发生癫痫或运动障碍。

患此疾病的人还可能出现逐渐变弱和骨质疏松、异常广泛的联合运动(高迁移率)和松弛的皮肤。患有这种病的人的脸型往往很特别，眼睛间距较大，鼻子较短，脸型通常为方形。患有这种疾病的儿童还经常上呼吸道感染。天冬氨酰氨基尿症患者通常可以活到中年。

2、常染色体隐性性状遗传

该病为常染色体隐性遗传性。导致该病的基因位于4q32-q33第四染色体的长臂上。患有此病的人通常是芬兰血统。但是，天冬氨酸尿可以发生于所有遗传人群。当一个人从每一个父母那里遗传了同样的异常基因时，就会出现隐性遗传。若接受正常基因和疾病基因，则该人将成为疾病携带者，但通常不会出现症状。双亲携带者都会携带有缺陷的基因，因此每次怀孕都会有25%的几率患上这种疾病。每一次怀孕，孩子和父母一样携带者的几率是50%。对儿童而言，接受父母双方正常基因并保持基因正常的几率是25%。男人与女人的风险相同。

3、溶酶体储存疾病的诊断

在所有 AGU患者的组织中，显微镜下均可观察到气泡细胞和膨胀的溶酶体，这一点与其他溶酶体存储疾病相同。利用尿低聚糖检测甘氨酸酰基天冬酰胺酶活性，诊断 AGU。结果表明，尿中累积的天冬氨酰氨基葡萄糖和其他糖类天冬氨酸必须能引起测定血清、白细胞或成纤维细胞等血糖基天冬酰胺酶的活性。在羊水中直接培养羊水细胞或绒毛标本或进行产前酶测定。AGU的羊水甘氨酰天冬氨酸分析不能作为 AGU的可靠诊断。

结语：在芬兰，每18,500人中就有一人患有天冬氨酸尿症。这在芬兰以外并不常见，但其发病率仍未明确。天冬氨酸尿(AGU)是芬兰人最常见的一种隐性遗传疾病。早在60年代，人们就发现了这种病毒，迄今为止，大约260芬兰人已经被证实患有这种基因缺陷，并且全世界已经知道了大约200-300活着的 AGU患者。