连发6篇Nature/Cell，张国捷团队在生物多样性领域取得重大成果

2021年4月28日，Nature在线发表了关于绒猴二倍体基因组及相关演化遗传基础的研究成果，该研究来自于深圳华大生命科学研究院的生物多样性基因组学课题组（http://zhanggjlab.org/）。该团队由哥本哈根大学张国捷教授带领，主要研究方向之一是利用比较基因组学开展物种宏观演化格局和机制。在过去多年里，团队发起并领导了多个具有重大影响力的国际基因组学研究项目如万种鸟类基因组研究项目、脊椎动物基因组项目、反刍类基因组项目、全球蚂蚁基因组研究项目、地球生命基因组计划等，在基因组演化及其相关的各研究领域开展了大量的开拓性工作，取得了一系列原创性研究成果。该团队在最近的6个月内连续发表了4篇Nature 和2篇Cell 论文，相关文章被选为杂志封面：

二倍体生物体的两个单倍型序列的准确和完整组装对于理解基因组功能，表型和疾病中变异的作用至关重要。2021年4月28日，哥本哈根大学，中国科学院昆明动物所及华大基因等多单位合作，张国捷团队在Nature 上在线发表了题为“Evolutionary and biomedical insights from a marmoset diploid genomeassembly”的研究论文，该研究提出了二倍体物种‘完美基因组’的新标准，即父母本两套基因组应完全独立组装到染色体水平。研究利用家系基因组测序数据，独立组装出人类疾病研究模型之一——普通狨猴（Callithrix jacchus）——父母本两套高质量的基因组，为进入“完美基因组”时代提供了一个范例。该工作是脊椎动物基因组项目的重要成果之一。同时该期Nature 杂志以封面形式报道了多篇来自该项目的其他文章。

另外，2021年2月5日，国际著名学术刊物Cell 在线发表了题目分别为“Tracing the genetic footprints of vertebratelanding in non-teleost ray-finned fishes”和“African lungfish genome sheds light on thevertebrate water-to-land transition”的两篇研究论文，两项姊妹篇研究分别解析了原始辐鳍鱼类塞内加尔多鳍鱼、匙吻鲟、弓鳍鱼和鳄雀鳝，以及现生肉鳍鱼类中与四足动物亲缘关系最近的非洲肺鱼共五个物种的基因组。两篇论文交叉整合了基因组学、进化生物学、鱼类学、古生物学、计算生物学和分子生物学等学科，从不同角度和不同演化节点揭示了脊椎动物水生到陆生的转变之谜（点击阅读）。

2021年1月6日，深圳华大生命科学研究院、昆明动物研究所及哥本哈根大学张国捷、浙江大学周琦和阿德莱德大学Frank Grutzner共同通讯在Nature 在线发表题为”Platypus and echidna genomes reveal mammalian biology and evolution“的研究论文，该研究发表了鸭嘴兽和短鼻针鼹（后简称针鼹）的基因组，并利用其信息对哺乳动物的演化以及单孔目性染色体演化进行了分析，为深入了解哺乳动物的重要演化历程提供了新的结果（点击阅读）。

2020年11月12日，张国捷课题组在Nature 上以封面文章形式同期发表了两篇文章，报道了万种鸟类基因组计划第二阶段（科级别）的研究结果。研究团队发表了363种鸟类基因组数据，同时通过这一数据建立了无参考序列下多基因组比对和分析的新方法，并基于这一新方法阐明高密度物种取样对生物多样性研究的重要性（点击阅读）。

据介绍，本次研究涉及到的普通绒猴是原产地在南美的小型灵长类哺乳动物，成年的个体只有手掌大小，是医学研究常用的模式动物。“狨猴与人类在解剖学、生理学和药物代谢方面具有许多共同特征，因此能开发出多种医学研究模型。这些模型可以应用到神经退行性疾病、生殖生物学、药物动力学及药物的毒性筛查、干细胞研究、自身免疫性疾病、感染性疾病等多方向的研究中。”论文第一作者，深圳华大生命科学研究院和哥本哈根大学联合培养的博士生杨琛涛进一步解释说，“因此，对狨猴高质量遗传信息的解读，对于推进人类疾病研究非常重要。”

图1：普通狨猴（华大基因 供图）

“正常人的体细胞内有46条23对染色体，但传统方法在测序后只能组装出22条常染色体再加上XY染色体，也就是24条。”杨琛涛说。他介绍，染色体DNA是很长的生物大分子，由四种碱基按照特定的顺序排列，这些独特的排列顺序代表了生物的遗传信息。DNA测序时，无法对整条DNA分子进行测序，而是采用分而治之的方法先获得大小不同的数据片段，然后通过算法将这些数据组装成完整的染色体DNA信息。“个体的染色体是成对存在的，一条来自父亲，一条来自母亲，两条对应的常染色体演化起源相同、序列相似，但又存在遗传差异。组装时，在某些有差异的区域算法无法区分它们，这时候只能随机保留其中一条的数据。比如两条1号染色体的数据，最终会拼接成1条父母本‘嵌合’的1号染色体。”

图2：子代个体的两套染色体一套来自于母亲，一套来自于父亲。传统组装策略获得的是遗传信息混合的基因组，新策略则可以通过父母本特异的序列得到遗传自父母本的两套完整的基因组数据（杨琛涛和周旸 绘）

“我们在狨猴基因组测序中首次尝试了新的方法。”论文共同第一作者，深圳华大生命科学研究院周旸说，“利用被测个体的父母本的测序数据进行遗传信息区分，我们的算法可以完美地将两条同源染色体分别组装出来。这样，我们就能获得全部染色体的遗传数据，这是一个很大的进步。相关的方法，未来可以应用到包括人类在内的更多物种的分析中。”

“得益于新的高质量染色体数据，我们终于有机会能够对来自父亲和来自母亲的两套染色体进行直接地比较。”杨琛涛表示，“如果考虑到所有类型的遗传变异，单个个体的基因组杂合率要远远高于过去传统方法所预测的结果。另外，有意思的是，来自父亲的种系突变是来自母亲的两倍。这可能与卵细胞和精子的形成过程中细胞发生复制分裂的次数不同有关。”

“我们也对狨猴生物学进行了分析。”周旸补充，“我们发现狨猴的Y染色体上比人多出了一段雄性特异性序列，而且一些参与人类精子形成的基因在狨猴中丢失或者失去功能，这些变化可能与狨猴一夫一妻制的形成相关。我们也发现了一些卵细胞发育、卵巢功能相关的基因在狨猴里累积了许多有利于自然选择的变异，可能与狨猴更容易产下双胞胎的生殖方式有关。”

“2021年是人类参考基因组草图序列公布20周年。但如何构建参考基因组序列仍是当前基因组研究的重点攻关领域。基因组中包含大量与健康、疾病和表型相关序列，对这些序列的研究有赖于基因组序列的准确度。近几年对基因组序列功能的研究对获得更高质量基因组提出了的新要求。完美参考基因组序列的定义也一直随着测序技术发展而更新。在此我们对二倍体物种完美基因组序列提出了新的标准，即二倍体细胞中的两套基因组应分别独立组装到染色体水平并含有极少的测序漏洞。本次研究我们论证了实现这一目标的可行性”，该研究的通讯作者，深圳华大生命科学研究院、中国科学院昆明动物研究所及丹麦哥本哈根大学的张国捷教授总结说，“另外，高质量的狨猴基因组也利用这个物种作为动物模型的医学研究提供重要遗传数据”。

通过对狨猴这个生物医学模式物种的基因组测序和组装，研究团队展示了新型测序组装技术极大的应用潜力。这类型技术有望在未来，通过精准医学的实施，利用遗传信息根据每个人独特的遗传特征来定制干预措施，以预防和治愈从精神疾病到癌症的疾病。

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