功能性缺失罕见突变与克隆嵌合和代谢健康的显著关联

责编 | 酶美

在之前四十多年的分子遗传学研究中，研究人员主要专注于可遗传的先天突变（germline mutation）。大多数的研究侧重于探索单基因导致的遗传病以及通过全基因组关联分析来分析遗传因素对于复杂性状的影响【1】。然而，越来越多的证据表明，从单碱基突变到涉及整条染色体的结构变异会随着年龄的增长不断在人体细胞中积累，这就会导致从单个受精卵分化出来的细胞可能拥有不同的基因型，这种随着年龄累计的后天体细胞DNA突变而导致不同组织细胞出现基因型异质性的现象被称为体细胞嵌合（somatic mosaicism），其中血液细胞的嵌合现象被称为克隆嵌合（Clonal mosaicism）【2】。在最初的关于体细胞嵌合研究中，大部分研究人员的关注点集中于癌症，体细胞嵌合现象在一些罕见疾病以及一些复杂性状中尤其是衰老和衰老相关的疾病中所扮演的角色尚不明确【1-3】。

在众多体细胞嵌合现象中，最常见的即为男性白细胞Y染色体缺失（mosaic loss of Y chromosome）【4,5】。目前，针对男性白细胞Y染色体缺失的最大规模的研究是对来自英国生物银行（UK Biobank）的超过二十万例男性DNA样本进行的分析，英国剑桥大学英国医学研究委员会流行病学中心（MRC Epidemiology Unit）John Perry研究组主持了这项研究，研究结果于2019年11月发表于Nature杂志【4】。他们发现在英国生物银行超过二十万例年龄在40岁到70岁的男性DNA样本中约有20%的样本的部分白细胞中缺失了Y染色体，并且当样本年龄超过70岁的时候，近45%的样本都会出现Y染色体缺失现象。虽然这种现象如此普遍，一些流行病学研究也曾发现Y染色体缺失和多种癌症、糖尿病、自免疫疾病等多种疾病的关联，同时也发现Y染色体缺失情况和吸烟紧密相关，但是它具体的成因以及可能会导致的结果仍不明确。为了探究遗传因素对染色体缺失的影响，通过全基因组关联分析，他们找到了156相关位点，这些位点所关联到的基因涉及到细胞周期调控（cell-cycle regulation）、癌症易感性（cancer susceptibility）同时还包含肿瘤生长的体细胞驱动因子（somatic drivers of tumour growth）以及癌症疗法的靶点（targets of cancer therapy）。通过分析这些Y染色体缺失的相关位点与女性癌症与非癌症疾病的关系，发现这些位点对于女性也存在着广泛的影响。虽然对于男性白细胞Y染色体缺失的遗传因素相关研究已经取得了众多进展，但是目前的全基因组关联分析研究大多都是基于来源于测序芯片的测序数据，得到的位点也大部分都是非编码的常见位点，而非可能会对男性白细胞Y染色体缺失产生更大影响的罕见蛋白质编码位点。2020年10月，英国生物银行向所有注册研究人员公布了超过20万人的全外显子组数据集，使得分析罕见位点对于对男性白细胞Y染色体缺失的影响成为可能。

近日，John Perry团队（MRC Epidemiology Unit博士生赵亚杰为第一作者）在 Nature Communications上发表文章GIGYF1 loss of function is associated with clonal mosaicism and adverse metabolic health，他们使用来自英国生物银行的82277例欧洲男性的外显子数据使用传统的负荷测试（Burden Test）以及2020年8月发表于Nature Genetics上的STAAR方法（variant-Set Test for Association using Annotation infoRmation）（参见Bioart文章：Nat Genet | 林希虹团队揭示多组学数据的有效整合增强大规模全基因组测序研究中罕见变异与表型和常见疾病关联性的发现）针对男性Y染色体缺失的遗传关联分析扩展到罕见位点变异，研究发现GIGYF1与CHEK2达到了统计显著性，其中CHEK2是目前已知的可提升Y染色体缺失风险的基因【4】。此前未见研究报道GIGYF1上的罕见位点与任何复杂性状的关联性，而在他们的研究中发现功能性缺失（loss-of-function）GIGYF1罕见突变的携带者Y染色体缺失的风险是非携带者六倍，远远超过目前发现Y染色体缺失相关位点。鉴于GIGYF1编码蛋白的生物学功能，作者分析了功能性缺失（loss-of-function）GIGYF1罕见突变另外与代谢相关性状的关联性，他们发现GIGYF1上功能性缺失突变对于人体代谢也有着显著的负面效应，功能性缺失突变携带者罹患2型糖尿病的风险增加6倍，体内脂肪含量平均增加4公斤，血清IGF1平均降低了2.32mol/L，同时握力水平平均减少4.5公斤，这些表型的变化均与已知的GIGYF1可以增强胰岛素和 IGF-1 受体信号传导的功能相一致。这一发现强调了克隆嵌合现象与代谢健康之间潜在的直接联系。为了进一步验证这一发现，针对GIGYF1的细胞实验以及动物模型实验已经在进行中。

剑桥大学MRC Epidemiology Unit分子内分泌学教授John Perry为本文的通讯作者，剑桥大学MRC Epidemiology Unit博士研究生赵亚杰第一作者，其余作者除剑桥大学MRC Epidemiology Unit的其他成员外还包括哈佛医学院助理教授、博德研究所研究员Po-Ru Loh。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24504-y

制版人：十一

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