杨克礼/赵继军合作发现RNA内切酶调控皮肤炎症新机制

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TNF和IL-6是调控炎症和自身免疫疾病的关键细胞因子。虽然它们均可以作为免疫炎症疾病的重要治疗靶点，但其抑制剂在不同疾病中的临床治疗效果并不相同 【1】。TNF抑制剂在多种自身免疫疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病/银屑病性关节炎，均有出色的治疗效果。相比之下， IL-6/IL-6R 抑制剂虽然对类风湿关节炎和“炎症因子风暴”有良好疗效，但其对对银屑病/银屑病性关节炎的治疗效果不佳，甚至有加重病情的反作用【2】。此具体机制仍不清楚。

2021年7月2日，中山大学中山医学院杨克礼课题组和中山大学附属第一医院风湿免疫科赵继军团队合作，在Nature Communications杂志上发表了题为 The RNase MCPIP3 promotes skin inflammation by orchestrating myeloid cytokine response 的研究论文，报道了RNA内切酶MCPIP3通过调控浆细胞样树突状细胞（pDCs）和巨噬细胞分泌的IL-6和TNF，而促进银屑病皮肤炎症的分子机理。

C3H锌指蛋白（CCCH zinc finger proteins）是一种结合RNA的蛋白家族，具有强大的抗炎作用【3】。 其家族成员包括TTP, Roquin，Regnase-1等，可以通过降解细胞因子mRNA抑制巨噬细胞和T细胞功能 。杨克礼和赵继军团队发现，其中的一个家族成员MCPIP3，在人和鼠的pDCs和巨噬细胞上特异性高表达；而且MCPIP3在炎症皮肤的表达水平和银屑患者病情严重性呈正相关。

浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）是一种独特的分泌大量I型干扰素的免疫细胞【4】。pDCs功能紊乱在众多自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮症 (SLE) 的发生和进展中起重要作用【5】。但是，pDCs和I型干扰素通路在银屑病的作用机制仍有很大争议。杨克礼和赵继军团队发现， MCPIP3缺失的 pDCs分泌过量的IL-6。在pDCs中，MCPIP3可以通过两种方式调控IL-6：直接降解IL-6 mRNA和降解IκBζ而间接调控IL-6。在咪喹莫特诱导的银屑病模型中，MCPIP3缺陷小鼠症状明显减轻。pDCs分泌的IL-6可抑制巨噬细胞分泌的TNF和IL-12，而且过量的IL-6皮下注射可以缓解银屑病皮肤炎症。普遍认为，pDCs是自身免疫疾病的“犯罪分子”，但是，本论文首次发现pDCs在银屑病中反而具有缓解皮肤炎症的作用。

杨克礼和赵继军团队进一步发现，MCPIP3也能促进巨噬细胞分泌TNF和IL-12。在巨噬细胞中， MCPIP3可以降解Regnase-1，间接促进TNF分泌。而Regnase-1除了降解TNF mRNA以外，也能降解MCPIP3，维持家族成员内的相互调控和平衡。以往研究一致认为C3H锌指蛋白家族只有抗炎作用，本论文首次发现其家族成员MCPIP3具有促炎作用。

本研究首次揭示了pDCs 分泌的IL-6抑制自身免疫疾病的机理，并提供了潜在银屑病治疗靶点。中山大学中山医学院杨克礼教授和中山大学附属第一医院风湿免疫科赵继军教授为本文的共同通讯作者。中山大学中山医学院博士生李博为本文第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24352-w

制版人：十一

参考文献

1 Kalliolias, G. D. & Ivashkiv, L. B. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol 12, 49-62, doi:10.1038/nrrheum.2015.169 (2016).

2 Tanaka, Y. & Martin Mola, E. IL-6 targeting compared to TNF targeting in rheumatoid arthritis: studies of olokizumab, sarilumab and sirukumab. Ann Rheum Dis 73, 1595-1597, doi:10.1136/annrheumdis-2013-205002 (2014).

3 Fu, M. & Blackshear, P. J. RNA-binding proteins in immune regulation: a focus on CCCH zinc finger proteins. Nat Rev Immunol 17, 130-143, doi:10.1038/nri.2016.129 (2017).

4 Colonna, M., Trinchieri, G. & Liu, Y. J. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. Nat Immunol 5, 1219-1226, doi:10.1038/ni1141 (2004).

5 Ganguly, D., Haak, S., Sisirak, V. & Reizis, B. The role of dendritic cells in autoimmunity. Nat Rev Immunol 13, 566-577, doi:10.1038/nri3477 (2013).

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