张政/张林琦/王新泉/陈志伟/王佑春等阐明不同抗体及受突变的影响

2021年7月9日，国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院）张政教授、清华大学医学院张林琦教授、生命科学学院与北京市结构生物学高精尖创新中心王新泉教授、香港大学医学院陈志伟教授以及中国食品药品检定研究院王佑春研究员合作，在《自然通讯》（Nature Communications）杂志发表题为“抗新冠病毒IGHV3-53/3-66公共抗体的强效中和活性及其在新冠刺突蛋白上共同的逃逸突变位点”（Potent and protective IGHV3-53/3-66 public antibodies and their shared escape mutant on the spike of SARS-CoV-2）的研究论文。

该论文分析了从不同新冠患者分离得到的IGHV3-53/3-66系公共抗体的异同之处及其对刺突蛋白K417突变位点的敏感性，揭示了新冠病毒突变对不同患者体内已产生的强效中和抗体构成严峻挑战，为下一步抗新冠广谱疫苗设计提供科学基础。这是该团队在抗新冠抗体研究一系列成果后（Nature、Nature Communications、Cell Research）又一重要工作。

目前全球新冠病毒感染患者已经累计确诊超过1.8亿例，多数感染者体内会产生一系列的中和抗体（nAbs），强效的中和抗体对新冠肺炎的治疗及预防具有非常重要的作用。研究团队从八位新冠病毒野生株感染者体内分离得到165株结合新冠病毒受体结合区域（RBD，receptor binding domain）的抗体，发现不同患者体内均能诱导出IGHV3-53/3-66基因谱系的抗体，被称为公共抗体（public antibody）(图1)。通过分析比较四株公共抗体与RBD复合物的高分辨率晶体结构，研究团队从原子层面发现，该类公共抗体与新冠病毒受体结合区域RBD的结合角度与结合表位非常相似，与新冠病毒受体ACE2均有强竞争能力。该类公共抗体对新冠病毒野生株具有强效中和能力，仓鼠动物模型的保护实验也证明该类抗体对新冠病毒野生株具有非常出色的保护能力。

图1 抗新冠病毒IGHV3-53/3-66公共抗体与RBD受体结合区域的结构解析

研究团队进一步解析了四株公共抗体与新冠病毒RBD区域结合的差异之处，并利用基于表达新冠刺突蛋白的水疱性口炎病毒（VSV）系统快速筛选出带有K417N/T位点的逃逸突变株。目前对全球影响较大的新冠突变株，南非株（B.1.351）和巴西株（P.1）均带有K417位点突变，因此研究团队将该位点已出现的突变如K417N/T/A/E/R构建假病毒，评估发现对此类公共抗体大都产生逃逸，唯一例外的P2C-1F11尽管结合表位也包括K417位点，但并不受其突变的影响。以上研究结果阐明了新冠患者体内IGHV3-53/3-66公共抗体的产生、与新冠病毒RBD区域结合的一致性及复杂的差异点，并分析了新冠病毒重要突变位点对此类公共抗体的影响，为抗体药物的选择与优化以及下一代广谱疫苗的设计提供了关键信息和指导。

清华大学医学院张绮博士、深圳市第三人民医院鞠斌博士、清华大学生命学院葛纪弯博士、香港大学医学院Jasper Fuk-Woo Chan等为本文共同第一作者。深圳市第三人民医院张政教授、清华大学医学院张林琦教授、清华大学生命学院王新泉教授、香港大学医学院陈志伟教授以及中国食品药品检定研究院王佑春研究员为本文共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24514-w

制版人：十一

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