cell丨中东地区人类基因史

今天介绍一篇发表在国际顶级期刊《cell》上的论文，题目为《The genomic history of the Middle East》,中文名即《中东基因史》。该研究由英国威康桑格研究所联合伯明翰大学、塔尔图大学生等团队完成，填补了中东地区人类基因组和突变方面的重要的研究空白。

研究背景

中东地区人类基因组的研究对于人类迁徙和进化的历史十分重要，因为中东是人类从非洲向外扩张的大门。自人类基因组计划实施以来，所提供的测序信息为人类多样性、扩散、进化以及过去人种的融合提供了许多重要的见解。然而部分地区人群的基因组信息依旧很匮乏，这种基础数据上的不均衡可能会加剧全球健康状态的不均衡，中东正是这其中一个未被大规模测序项目关注的地方。中东-位于欧亚非大陆板块的交界，是人类进化、历史和迁徙的重要区域。该地区首次出现非非洲裔现代人可追溯到8.5-17.7万年以前。尽管今天的阿拉伯大部分地区是超干旱的沙漠，但曾几何时，该地区也是一片湿润翠绿。这个“绿色阿拉伯”时期，促进了人类的扩散。然而，气候从湿润到干旱的转变大约出现在6000年前，有研究认为这种气候的转变导致了适应气候的人口流动。接下来就来看一下该文章对这个时期前后人口流动的研究结果。

软件算法

该论文运用了多种软件和分析手段，不难看出，想要在国际顶级期刊《cell》发一篇好文章，不是一个人可以轻易做到的，需要团队合作，需要有过硬的生物信息学分析基础，还需要多读文献了解最新的研究手段，才能形成完整的研究思路。

结果和分析

数据的收集和样品的测序

将来自八个中东人群的137个样品进行全基因组测序，保存短读的长程信息，并将序列与GRCh38对齐比对。所有被调查的人口都说阿拉伯语，这是亚非语系的一种非犹太语言，但说库尔德语的伊拉克-库尔德人除外，因为库尔德语是属于印欧语系的爱尔兰语。通过质量控制，最终确定了2310万个单核苷酸变异（SNV）。将这些数据集与最近人类基因组多样性项目（HGDP-CEPH）研究中发布的差异进行比较。在数据集中发现了480万个HGDP中未发现的常染色体SNV。这些变异中的大多数是罕见的。由此可见，对中东地区人群进行全基因组测序，了解该地区人群基因特性和变异位点，对未来的医学研究非常重要。

人口结构和混合

使用单变量和基于单倍型的方法探索数据集的结构和多样性。将数据集与全球种群合并后，用fineSTRUCTURE软件包分析，结果表明，黎凡特和伊拉克的人口（黎巴嫩人、叙利亚人、约旦人、德鲁士人、贝多因人A和伊拉克-阿拉伯人）聚集在一起。而伊拉克-库尔德人则聚集在伊朗人集群的中部。阿拉伯人（阿联酋人、沙特人，也门人和阿曼人）与人类基因组计划中的贝多因人B聚集在一起。在阿联酋人群中，作者确定了大量的具有伊朗人和南亚血统的亚人群（阿联酋人B和阿联酋人C）。主成分分析表明，今天的中东人位于古代黎凡特狩猎采集者（纳图夫人）、新石器时代黎凡特人（黎凡特人N）、青铜时代的欧洲人和古代伊朗人之间。阿拉伯人和贝多因人比较接近古黎凡人，而现代的黎凡特人则更靠近青铜时期的欧洲人。伊拉克-阿拉伯人、伊拉克-库尔德人和叙利亚人似乎与古代爱尔兰人更为接近。当今大多数中东人的祖先可以被模拟为来自四类古代人口，即黎凡特人N、新石器时代的伊朗人（GanjDareh_N）、东部狩猎采集者（EHG）和有4500年历史的东非人（Mota）。

图1

将黎凡特和阿拉伯之间进行对比，发现黎凡特人有过多的EHG祖先，这些人在青铜时代之后到达黎凡特。与阿拉伯人相比，黎凡特人的祖先身高要高得多。埃利瓦特和阿拉伯之间的另一个鲜明的对比是阿拉伯人口中非洲血统很多。

该研究结果表明，中东的非洲混血儿发生在过去2000年内，大多数人口在500-1000年前就显示出混血的迹象。与黎凡特人相比，阿拉伯有大量的纳图夫人血统。另外，有一种与古代伊朗人有关的祖先，如今在所有中东人中普遍存在。而先前的研究表明，新石器时代的黎凡特人不存在与此祖先的联系，但该祖先出现在了青铜器时代。在青铜时代，50%的当地祖先被与古代伊朗人相关祖先所取代，进一步研究发现，最古老的种族混合出现在黎凡特地区3300至5900年之间，其次是阿拉伯半岛（2000-3500年）和东非（2100-3300年）。这些时间与青铜器时代在中东和东非的闪族语言起源和传播的日期重叠。

系统发育模型表明，现代黎凡提人的祖先可能直接来自与西顿人有血缘关系的人群。中东人口中只有很少的尼安德特人的DNA是该地区独有的，其中绝大多数与其他欧亚人共享。在阿拉伯人口中，尼安德特人血统少于黎凡特人、欧洲和东亚人口，表明尼安德特人极少与其他人种混血。

有效种群规模和分离历史

研究发现，在“走出非洲”事件（5-7万年）前后几种中东祖先的人口规模有显著下降。直到1.5-2万年前，黎凡特和阿拉伯之间的冲突开始出现。所有的黎凡特和伊拉克人口继续显示出实质性的人口扩张，而阿拉伯人保持着稳定的规模。在新石器时代之后，随着大约6千年前阿拉伯干旱化的开始，阿拉伯人种群经历了一个发展瓶颈期，而黎凡特人持续大规模扩大。

通过比较人口的分裂时间和HGDP的物理相样本，检测了当今中东人是否有早期人类从非洲向外扩张时携带的疾病。使用0.5的相对交叉结合率（rCCR）作为分裂时间进行探索性估计，结果表明黎凡特人、阿拉伯人、撒丁岛人和汉族人分裂时间相同，并且具有相同的渐进分离模式，即从12万年前开始。将137个样品测序结果的数据集与撒丁岛人进行了比较，发现他们在2万年前发生了分化，而黎凡特人的分化程度比阿拉伯人稍晚。与姆布蒂人逐渐分离的模式相反，撒丁岛人对所有中东人口表现出更明显的分歧。值得注意的是，黎凡特人和阿拉伯半岛内的所有世系，以及所有中东人口和撒丁岛人的家族，都在4万年内发生了合并。这些结果共同表明，今天的中东人口没有任何早期从非洲向外扩张的迹象，所有的后代都来自于5–6万年前从大陆向外扩展的同一个种族。对人种群分离时间和中东分离时间的比较，发现最早的分离时间是在阿拉伯和黎凡特/伊拉克之间。阿联酋人大约在1万年前从伊拉克-库尔德人分裂出去，更近的是在7千年前从约旦人、叙利亚人和伊拉克-阿拉伯分裂出去。而沙特阿拉伯人从相同种群分裂出来的时间约在5-7千年前。在阿拉伯半岛，约在4000年前，也门人从阿联酋人分裂出来，而沙特人则是阿联酋人和也门人之间分歧最小的种群，最近的分裂发生在2千年之内。

中东的远古渐渗与祖先渊源

在HGDP数据集使用基于血统的身份识别方法IBDmix，恢复了总容量为1.27 Gb的数据段，这些数据段很可能起源于尼安德特人。并发现25 Mb该研究中特有而其他非中东欧亚大陆人中不存在的尼安德特人单倍型数量，说明该地区绝大多数尼安德特人与其他人群共享单倍型。同时，发现了相对较大的导入单倍型（500 kb），这种单倍型在阿拉伯以外的地区十分罕见。

与中东其他地区相比，在阿拉伯发现了很多与纳图夫人相关的血统。在对所有古代人种群进行测试时，发现了两种解释尼安德特人祖先减少的渐变群，第一种是由非洲祖先形成的，而第二种是由古代欧亚大陆的基本欧亚祖先形成的。中东人似乎受到这两个种族的影响。

选择

超干旱气候可能对阿拉伯种群的适应施加了潜在的选择性压力。先前研究发现的rs41380347变异在阿拉伯人群中出现的频率最高：在沙特和阿联酋为50%，而在黎凡特和伊拉克为阿穆奇较低（4%）。而在该研究中发现了类似于阿拉伯变体rs41380347的强选择的证据。包括古代的黎凡特人和伊朗人，这与该单倍型最近起源于中东以及随后由于选择而增加的频率一致。该研究结果表明，从9千年前到现在，变异的频率迅速增加。时间上与阿拉伯从狩猎采集者到牧民采集者生活方式的转变相重叠。另外，还发现了频率增加的其他突变体。带有LMTK2的变体RS1176534，它也是许多基因的表达数量性状基因座（eQTL）。LMTK2编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶与多种细胞过程有关，包括凋亡、生长因子信号，并且对小鼠精子发生至关重要。在中东以外的地区，这种变异具有很强的层次性，在欧洲国家（45%）出现的频率最高，而在非洲和东亚国家（1%以下）则很少见，在阿拉伯人和贝都因人中出现的概率分别为66%和81%，而在因德鲁兹人和巴勒斯坦人中出现这种情况的频率较低（均为55%）。另外，在rs35241117处存在强推定选择的信号，这种突变的全局频率在沙特人和也门人中最高（60%），并与许多代谢、骨骼和免疫特征有关，包括肾小球滤过率、利尿剂、高血压和体重（BMI）。也门人中最极端的人口种群分支统计是rs2814778，其衍生的等位基因导致达菲无效表型。

在阿联酋人口种群中找到了可以增加2型糖尿病的变异的推定选择证据。目前的研究表明，阿联酋2型糖尿病的患病率为全球最高，一部分原因被认为是由于人们趋于向久坐的生活方式导致的。同时，还发现了作用于增加低密度脂蛋白和载脂蛋白B的推断选择。

总结

该研究从按照时间的推移对古代中东人种群的扩张和迁移到现代中东人的形成进行了详细的说明。为考古学、人类学和语言学的知识进行了扩充。同时，在该研究中发现了数百万新变异，这将改变中东地区未来医学研究。将帮助人们更好地了解今天中东人口的基因健康和疾病，并使人们向记录人类多样性的全部丰富程度更迈进一步。

原文来源于：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00839-4

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