7月12日，渤健/诺诚健华就BTK抑制剂奥布替尼达成许可及合作协议。渤健获得奥布替尼在多发性硬化症领域的全球独家权利，以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利，诺诚健华保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利，以及某些自身免疫性疾病在中国（包括香港、澳门和台湾）的独家权利。诺诚健华将获得1.25亿美元首付款，以及未来最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。

渤健和诺诚健华开展这项交易的背后逻辑是什么？我们不妨简单的分析一下。

渤健：拓展新领域，守住基本盘

近段时间，渤健一直身处聚光灯下，阿尔茨海默病（AD）新药阿杜卡尼单抗上市后的争议至今仍在发酵。FDA不仅公开了审评系列文件、修改了适应症范围，甚至开启了第三方审查。对于一个历史悠久的老牌药企，进军AD新领域固然是其再次崛起的机会，特别是AD这一近20年尚无FDA批准新药上市的赛道，然而多发性硬化症（MS）可以说是渤健起家和最为倚重的疾病领域。

渤健于1978年成立于瑞士日内瓦。1979年，渤健科学家Charles Weissmann博士宣布成功克隆出具有生物活性的人类白细胞干扰素，并向先灵葆雅授出了干扰素alpha的全球许可，拿到商业上的“第一桶金”。此后，渤健虽然一度濒临破产，但也在此期间合成乙型肝炎病毒蛋白抗原、拿下诺贝尔奖以及开设工厂。1991年，渤健在纳斯达克上市。1996年，FDA批准Avonex（干扰素β-1a）用于治疗复发性MS。

时至今日，干扰素及其升级产品依旧广泛应用于MS的临床治疗。对于渤健，Avonex在25年之后仍是其倚重的几个产品之一，MS更是其所有产品销售中占比最高的领域，2020年的收入占比达到64.5%。

来源：Biogen

多发性硬化症业务对于渤健至关重要。然而，市场竞争瞬息万变，优势业务能否长期保持犹未可知。好的一方面，新一代产品Ocrevus（奥瑞珠单抗）虽然给药略有麻烦，但其6个月的给药周期无疑是最大优势，成为原发性进展性MS的首选疗法，上市第4年就达到43亿瑞士法郎的规模。但是渤健也面临比较大的市场份额萎缩风险，以Avonex、Betaseron为代表的干扰素类产品，由于其安全性、有效性和给药方式等原因，临床使用率正在下降。Avonex连续3年下跌，从19亿美元跌至2020年14.9亿美元。那他珠单抗的市场销量也持续4年始终徘徊在19亿美元左右。欧洲专利局本月撤销了那他珠单抗药物的专利，生物类似药或将提前进入市场；美国市场，那他珠单抗的皮下注射申请也被FDA拒绝。

此外，渤健在2020年遭遇仿制药截杀。2020年2月，Tecfidera（富马酸二甲酯）在美国市场失去专利保护，迈兰的仿制药得以顺利进入，对渤健的影响已经在2020年财报中有所体现，富马酸二甲酯相关产品第三、四季度销售额下降明显。这一影响在2021Q1继续加速，美国销售额与去年同期相比下降79％，仅1.624亿美元。同时，更多的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂进入市场，渤健在MS领域的药物无论是疗效、安全性还是给药便捷性都在接受重要挑战。

来源：Biogen

在MS业务之外，渤健通过BD进行的新业务拓展并不顺利。5月14日，基因疗法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）治疗X-连锁视网膜色素变性的临床研究失败。6月，另一款基因疗法Timrepigene emparvovec治疗无脉络膜症的III期STAR研究未达到主要或关键次要终点。这两款药物也是渤健以8.77亿美元收购Nightstar Therapeutics获得的产品；此外，Tau蛋白单抗gosuranemab（BIIB092）治疗阿尔茨海默病的II期TANGO研究同样以失败告终。

总体而言，新疾病业务拓展并不算顺利，作为支柱的多发性硬化症业务也后继乏力，包括Opicinumab临床开发失败，其他产品包括BTK抑制剂都处于Ⅰ期研究，能否成功上市尚不而知。无论从业务布局考虑，还是项目成功率出发，BTK抑制剂无疑是一个更好的选择，特别是赛诺菲的BTK产品SAR442168在完成了概念性验证之后，引进奥布替尼的MS适应症全球权益也是渤健在MS再落一子。

来源：Sanofi

诺诚健华：乐见其成

全球目前披露的BTK项目近100款，不过计划开发MS适应症的BTK抑制剂还很少见，仅有5款。从开发进度上看，渤健自己的BIIB091处于I期；赛诺菲、Merck KGaA作为这块业务上的竞争对手，与渤健合作的可能性很小；罗氏虽然之前有过MS领域的合作基础，但是III期阶段的fenebrutinib自然是价格不菲。诺诚健华的奥布替尼处于II期阶段，加之安全性在已经上市的肿瘤适应症上有所验证，无疑也是比较好的一个选择。

BTK抑制剂MS适应症开发进度

从诺诚健华的角度来讲，奥布替尼是国内第三个上市的BTK抑制剂，上市时间和适应症差异化竞争方面都谈不上优势。从上市后的商业推广来讲，阿卡替尼、泽布替尼与伊布替尼开展了头对头研究，但是无论全球市场还是国内市场，尚未能从伊布替尼手中抢走更多市场份额，奥布替尼未开展头对头研究，商业化推广的难度不小。因此，如何最大兑现奥布替尼的商业价值是诺诚健华的现实需求。

多发性硬化症其实并非小众疾病，2020年的全球药物市场规模超过200亿美元。不过多发性硬化症药物的市场主要还是集中在欧美国际市场，并且被渤健、诺华、赛诺菲、默克少数几个玩家瓜分。中国的多发性硬化症药物市场规模有限，这跟MS在中国的发病率、诊断率和创新药可及程度都有关系。因此，诺诚健华如果选择自己在国内推进开发MS适应症，一方面是在商业化前景上还面临有不确定性，另一方面是MS这类神经疾病的临床开发和商业推广能力要求与肿瘤大不相同，这对初创公司的研发资源也会占用更多。基于上述因素，诺诚健华将奥布替尼的MS适应症全球权益授权出去，既可以提前拿到首付和里程金，兑现商业价值，又可以为其他产品管线创造研发资金支持。

由此，凭借渤健在MS领域的成熟临床开发能力和全球化商业网络资源优势，奥布替尼在MS适应症上的商业化前景会更好。此外，也能帮助提升奥布替尼和诺诚健华在全球范围内的知晓度，这对于诺诚健华的国际化进程也大有益处。

结语

近年来，中国企业的license out交易频发，交易金额也屡创新高，百济神州和天镜生物单笔交易总金额就分别超过和接近20亿美元。能够成功海外授权，也已经成了中国创新药企对外展现BD能力的一种体现，同时，也代表中国的创新产品越来越被国际认可。

或许促使渤健和诺诚健华交易的因素很多，但毫无疑问，产品的质量和开发速度会起到很大的优势和推动作用。如何发现优质的早期项目、如何开发差异化的产品也将尤为重要。