渤健反义寡核苷酸药物治疗ALS关键III期研究失败

10月17日，Biogen（渤健）公布了反义药物 tofersen (BIIB067)用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的关键III期VALOR研究结果。结果显示，没有达到研究主要终点，进展较快人群中修订版肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS-R)评分从基线到第28周变化不具有显著统计学差异（差异：1.2；p=0.97）。但在生物活性和临床功能的多项次要和探索性测量中看到了有利于tofersen的趋势。

ALS是一种进行性神经退行性疾病，平均死亡时间为三至五年，最常见的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一种罕见的遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%。目前，没有针对ALS的基因靶向疗法获批。

Tofersen是一款反义疗法，通过与SOD1 mRNA结合，使其被RNase-H降解，减少SOD1蛋白的合成。

VALOR是一项为期28周的III期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估tofersen 100 mg治疗SOD1突变ALS成人患者的疗效、安全性、耐受性、药效学和生物标志物效应。研究共有108名受试者入组(72名接受tofersen 100 mg, 36名接受安慰剂)。其中60名受试者符合研究方案定义的疾病快速进展预后富集标准，并构成主要分析人群（快速进展人群）。48名受试者不符合预后富集标准，属于“进展缓慢”人群。

在第一个关键次要终点脑脊液总SOD1蛋白(靶点相关标记物)变化上，tofersen组和安慰剂组在进展较快和较慢人群中的差异分别为38%和26%。在第二个关键次要终点血浆神经丝轻链(NfL)（神经元退行性变的一个潜在标志）变化上，tofersen组和安慰剂组在进展较快和进较慢人群中的差异分别为67%和48%。

此外，VALOR研究及其正在进行的开放标签扩展研究(OLE)预先指定的数据的集合增强了这些发现，表明早期启用tofersen可使SOD1-ALS患者在运动功能、呼吸功能、肌肉力量和生活质量等多项指标上的下降更少。

在安全性方面，VALOR和OLE研究的大多数不良事件为轻中度，包括操作性疼痛、头痛、四肢疼痛、跌倒和背痛。

渤健表示正积极与世界各地的监管机构、医学界、患者倡导团体和其他关键利益关方合作，以确定潜在下一步行动。

“VALOR 研究的结果令人鼓舞，因为它显示SOD1蛋白减少、神经丝减少，以及多个关键终点的阳性信号，包括对SOD1-ALS患者日常生活重要方面的测量。” VALOR首席研究员、圣路易斯华盛顿大学医学院ALS中心主任Timothy Miller医学博士说，“对于ALS社区来说，等待新的治疗选择漫长而艰难，我们为在这个难以治疗的疾病领域取得这一重要的研究进展感到高兴。”