乙型肝炎病毒感染是影响全球约3亿人健康的重大的公共卫生问题，每年造成130多万人死亡。如果慢性病毒感染得不到诊断或治疗，很可能出现危及生命的并发症，如肝硬化和肝细胞癌。

目前治疗方法对乙肝治愈率低

目前有两种治疗策略被批准用于慢性乙肝病毒感染的治疗，即核苷/核苷酸类似物和干扰素。核苷/核苷酸类似物通过直接抑制病毒逆转录，抑制乙肝病毒复制，促进病毒清除。干扰素通过调节免疫、增强宿主免疫以抑制乙肝病毒促进病毒清除。但这两种治疗策略都不能治愈乙肝，因为它们不能针对乙肝病毒共价闭合环状DNA (cccDNA)以及清除cccDNA。

乙肝共价闭合环状DNA—cccDNA，是乙肝持续感染及再激活的重要因素

首先，cccDNA分子是所有乙肝病毒RNA的转录模板，是乙肝基因表达所必需的成分。其次，虽然cccDNA不能自我复制，但可以通过逆转录等步骤补充乙肝DNA，是导致慢性乙型病毒性感染的重要因素。再次，cccDNA在细胞内的半衰期较长，不易被清除，有证据表明，cccDNA可能一直持续到细胞死亡。此外，一定条件下人体潜在的cccDNA可能再次激活，导致HBV复发。可见，由于cccDNA存在导致慢性乙肝的治愈成为挑战，因此，为治愈乙肝，cccDNA必须从被感染的细胞中被清除，或者至少被永久沉默。

通过找准乙肝 cccDNA与人体作用关系，或许可探索治愈乙肝新疗法，目前理论上可通过以下几种途径清除或永久沉默cccDNA：

1.阻断新的cccDNA分子的形成

Myrcludex B一种基于HBV preS1设计的合成n -豆蔻酰基脂肽，可以竞争性与乙肝病毒进入肝细胞的受体结合，进而抑制乙肝病毒进入肝细胞，从而阻断肝细胞内新的cccDNA分子的形成。目前该药物已在2期临床试验中显示出对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的临床疗效，但其长期疗效和不良反应仍有待观察。

另外，乙肝病毒进入肝细胞后，通过利用rcDNA合成cccDNA，而这一过程中许多很多酶的参与，抑制这些酶的活性可抑制cccDNA合成，两种双取代磺胺(DSS) 类药物，CCC-0975和CCC-0346可抑制rcDNA转化为cccDNA，有助于cccDNA清除。

2. 清除感染的肝脏细胞的cccDNA

要根除乙肝病毒感染，清除已有的cccDNA也将是必需的。清除cccDNA可以通过杀死感染肝细胞或通过促炎细胞因子和DNA靶向酶的作用以非细胞溶解的方式实现。有研究证明，某些人体细胞因子，如干扰素和肿瘤坏死因子的激活可以通过激活核脱氨酶APOBEC3A和3B诱导cccDNA降解而不引起细胞死亡，而针对这方面 药物的开发目前正在进行前期临床研究实验。

3.抑制cccDNA的转录活性

除了降低cccDNA的拷贝数外，控制乙肝病毒感染还可以通过调节cccDNA的活性来实现，通过调节人体相关因子，以抑制cccDNA的转录，进而抑制cccDNA基因的表达，以沉默cccDNA。目前已经发现有硝唑尼特和MLN 4924两种药可通过此类机制沉默cccDNA，有趣的是，硝唑尼特已被美国食品和药物管理局批准用于治疗多种病毒和寄生虫感染，或许也将可能被会被用于治疗乙肝病毒的新药物。

cccDNA微染色体结构的动态特性和复杂性，对慢性乙型肝炎患者消除cccDNA和治愈策略的发展提出了巨大的挑战。目前，小分子药物和序列特异性核酸酶技术已被用于靶向cccDNA的合成。此外，还发现了多种调节cccDNA活性的宿主因子，虽然这些宿主因子中有一些是cccDNA高效转录所必需的，但也有许多直接抑制cccDNA活性和HBV复制的宿主限制因子，因此了解cccDNA与人体相互作用关系，或可探索出治愈乙肝新疗法。

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