《自然》重磅：阿尔茨海默病重大进展！蔡立慧团队发现，40Hz刺激疗法可通过脑淋巴转运促进淀粉样蛋白清除丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

蔡老师终于带着她的40Hz重回顶刊了，真是好久不见了。前几天编辑们还在讨论，蔡立慧的研究怎么做了3期没有下文了，可别不行了吧。怪不得编辑瞎想，咱们先来简单回顾一下40Hz发迹历程↓

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光看标题都能感觉出来，方法是相当简单，效果是相当好，进展是相当快，前景是相当明朗。但备受瞩目的临床试验至今未有数据发布（新冠疫情耽误了可以理解），去年又出现了一篇论文无法完全复现蔡团队的成果，当时的研究者们提出，40Hz多感官刺激可能并非大脑调控的底层机制，面对个体表现差异化极大的阿尔茨海默病（AD），它可能无法普遍起效。

不过今天发布在《自然》杂志上的新成果提供了40Hz刺激疗法的新机制。蔡立慧团队发现，40Hz多感官刺激能够促进AD小鼠脑脊液（CSF）和间质液（ISF）交换，加速淀粉样蛋白的淋巴清除。

令人信心倍增的是，《自然》同期发表了来自华盛顿大学团队的另一篇论文，研究者们同样发现了神经元电位活动能够加速CSF-ISF灌注，一定程度上支持了蔡团队的结论。

论文题图

进入论文之前，我们先来讲讲脑淋巴的故事。大脑中有数以千计的神经元在积极活动，它们通过放电组织人体的运动、思想和行为，这个行为也产生了大量的大脑垃圾。脑淋巴就是清除这些垃圾的重要系统。

脑淋巴允许大脑周围的脑脊液进入动脉旁的血管周围空间，在这里脑脊液与神经元周围的间质液进行物质交换，包括各种离子、神经递质和调节分子、还有代谢垃圾，间质液中的废物可以通过静脉血管周围空间排出。

这个过程中，星形胶质细胞表达的水通道蛋白-4（AQP-4）是很关键的。星形胶质细胞会与血管形成接触面，在这个接触面上AQP-4充当了水的通道。

脑淋巴作用机制

曾有研究发现，睡眠和麻醉期间脑脊液流入速率变化，显然不同的大脑节律会影响淋巴转运。如此说来，会影响神经元放电的40Hz刺激，也有可能会改变脑淋巴。

研究者在6个月大的5xFAD小鼠中进行实验，40Hz多感官刺激能够显著减少大脑淀粉样蛋白负荷。监测脑脊液动力学结果发现，40Hz刺激后，小鼠脑脊液流入和间质液外排显著增加。

当研究者使用小分子抑制剂破坏AQP-4功能，脑脊液流入减少、淀粉样蛋白负荷增加。显然，40Hz刺激真的可以促进淀粉样蛋白的淋巴清除。

由于动脉血管运动能够调节脑脊液运动并且会被γ节律影响，研究者在小鼠前额叶皮层处固定了双光子成像，观测小鼠的动脉直径变化。

在40Hz多感官刺激1小时后，小鼠动脉搏动显著增加，血管收缩幅度变大、频率也增快了。动脉的加速搏动显然会加速血管周围空间中脑脊液的流动。

40Hz刺激后血管搏动增加

研究者对刺激后的小鼠脑细胞进行了单核RNA测序，发现星形胶质细胞末端足上与脑脊液运输有关的钾通道Kcnk1表达增加；免疫组化分析也发现，AQP-4极化增加。进一步分析发现，这一过程通过VIP神经元神经肽信号实现。

同期发表的另一篇论文则发现，睡眠和麻醉期间出现的神经元同步放电可以加速脑脊液灌注。虽然这项研究并未提及特定神经元活动频率的影响，但也不能排除不同大脑区域具有一个最佳频率的可能。

无论如何，脑淋巴如何清除大脑垃圾，是会对包括AD在内多种神经退行性疾病产生影响的问题，如何能够有效利用这个清除系统，可以为治疗疾病带来新的思路。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07132-6

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07108-6

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00422-z

本文作者丨代丝雨