科技创新，守护生命！前列腺癌诊疗革新助力男性健康｜上海市科学技术奖

2022年度上海市科学技术奖

强国复兴有我

优秀创新成果展示

今年5月，科技蓝闪耀上海。期间，暌违两年的上海市科学技术奖于5月26日在上海展览中心再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。

2022年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众展示获奖成果。

本期“档案”大揭秘

项目名称：前列腺癌诊断新方法及精准微创治疗新技术的创建与应用

完成单位：上海交通大学医学院附属仁济医院 等

完 成 人：薛 蔚 等

奖励等级：科技进步奖一等奖

随着人民生活水平和健康意识的提高，人们对肿瘤的认知程度也在不断提高，“前列腺癌”这个名字对广大老年男性而言充满了忧虑和不安。每年，全球近150万名男性被这个潜在的致命敌人袭击，在中国前列腺癌的发病率不断升高，成为威胁老年男性健康和生活质量的头号敌人。

如何做好前列腺癌全程诊疗管理，突破从早期筛查到晚期治疗耐药过程中的重重难点？上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科薛蔚教授带领的前列腺癌诊疗团队历经十余年的艰难攻关，聚焦前列腺癌的精准诊断、个性化治疗和机制研究，取得了一系列技术突破，为从根本上提高前列腺癌诊疗水平、显著改善患者的预后和生活质量作出了重要贡献。

01 建立前列腺癌精准诊断新技术

传统前列腺癌筛查主要依赖于血清前列腺特异性抗原（PSA）检查，然而，PSA对前列腺癌的诊断特异性不足60％，容易出现假阳性结果，导致患者接受不必要的有创穿刺操作。

“如何提升前列腺癌早期筛查手段的精确性，是全面实现前列腺癌早期筛查的关键问题。”薛蔚说。

近年来，随着医工交叉学科的发展，人们发现利用其他学科的先进技术来解决医学难题，是一种行之有效的方法。薛蔚团队国际率先研发了基于前列腺液的拉曼光谱无创诊断新技术。这一技术通过使用非修饰银纳米探针，大幅提高了前列腺液中代谢组分的检测特异性。与传统PSA检查相比，该技术的诊断特异性高达83％，显著优于PSA。这一创新技术已在全国18家大型医院推广应用，每年使1万余名患者避免了不必要的穿刺手术。

此外，目前对于前列腺癌早期微小转移灶难以诊断，传统影像学手段无法发现前列腺癌早期微小转移灶，无法为生化复发阶段的前列腺癌患者进行准确定位诊断。

“尽早的发现早期前列腺癌的微小转移灶，及时干预，改善患者预后的关键前提。”薛蔚说。

随着医疗技术的发展，分子影像在疾病病灶的检出方面展现出独特的优势，薛蔚团队国际首创了PSMA联合FDG双标记PET/CT检测技术，利用融合算法整合了肿瘤细胞分子特征和糖代谢特征，实现了对前列腺癌早期转移灶的精准识别，较PSMA单标记提高了近20%的检出率。这项技术在生化复发前列腺癌患者中实现了对早期微小转移灶的定位诊断，为治疗提供了更准确的信息。

02 建立前列腺癌个性化治疗新模式

机器人辅助手术的操作不精准：机器人辅助前列腺癌根治术是局限性前列腺癌的主要治疗手段，然而，现有主流手术机器人设备存在操作空间狭窄，手术中机械臂互相干涉严重、复杂手术的操作适应性差、安全性欠佳等问题。

“经过历代手术方式的更迭，我们深知手术器械的更新和改良对改善患者预后和提高患者生活水平的重要性。”薛蔚说。

在多年和大量的手术经验的加持下，薛蔚团队自主研发了国际领先的“一主两从”式悬吊调整装置，极大提高了手术摆位的灵活性，使整体摆位平均时间可压缩至2分钟以内，大大提高手术效率；同时在国内率先建立了力控主从控制系统及技术，通过千兆以太网技术和微秒级的实时控制周期确保操作的实时性，通过基于动力学前馈的滑膜控制技术确保操作的毫米级精准度，实现了术者操作实时复现，精准定位。

对于局部进展性前列腺癌患者，单纯手术的根治率较低，术后容易复发。而这种类型的患者在中国占绝大多数。

“我们在原有指南推荐的治疗方案基础上，不断尝试，不断创新，力求最大程度地改善患者预后。”薛蔚说。

团队在国际同步、国内率先开展了针对局部进展期前列腺癌患者的新辅助多西他赛化疗+内分泌治疗+根治手术联合治疗。研究结果显示，相比单纯手术治疗，联合治疗使肿瘤根治率从48%提高至81%，术后无生化复发时间从8.9月延长至19.3月，显著改善了患者预后。此外，上述联合治疗新模式未增加不良事件的发生，整体安全有效。

由于晚期肿瘤异质性显著，容易对多种治疗耐药，因此有效的精准个体化治疗尤为重要。

“如何打破前列腺癌晚期耐药患者无药可用这一瓶颈，是我们做好前列腺癌全程管理的一道非常棘手的难题。”薛蔚说。

液态活检可通过对患者血液中的循环肿瘤 DNA等生物标志物进行检测来研究肿瘤的分子特征，相较传统肿瘤部位的穿刺活检，具有简便易行、可动态检测、更能反映肿瘤异质性等优点。项目组首先针对晚期前列腺癌的基因组学特征，原创性设计了 涵盖66个基因的多基因检测试剂盒，并在全国8家单位292例晚期前列腺癌患者中进行了血液循环肿瘤 DNA的多基因测序。在国际上首次应用液态活检方法描绘了我国晚期前列腺癌患者的基因组学图谱，并 发现了我国前列腺癌患者以CDK12基因突变为主要特征。在此基础上，项目组依据患者的突变特征进行 精准治疗，将晚期前列腺癌患者治疗的有效率由28％提升至65％，患者的无进展生存期平均延长半年以上。

03 阐明致死性前列腺癌转移

及耐药新机制，

揭示临床治疗新靶点

晚期转移性前列腺癌预后极差，治疗效果有限，患者的生存率低于30％，且在治疗过程中极易产生耐药，但耐药的机制尚不明确，缺乏有效的治疗新靶点。

“从临床问题出发，利用分子生物学手段探究问题的科学本质，最终转化应用于临床，解决临床问题，是我们做研究的最终追求。”薛蔚说。

历经多年深入研究，薛蔚团队揭示了COUP-TFII在前列腺癌发生和发展中的重要作用，COUP-TFII的缺失可抑制前列腺肿瘤的进展，团队首次发现了COUP-TFII与SMAD4（一种TGF-β信号传导的介质）的相互作用，证明了COUP-TFII可直接抑制TGF-β信号传导并破坏生长屏障，导致肿瘤生长和转移的独特作用及其作为治疗靶点的潜力；此外，项目团队首次证实了Gremlin1特异性抗体对前列腺癌的治疗作用，在人前列腺癌体外及体内模型、鼠侵袭性前列腺癌模型中Gremlin1特异性抗体均可以显著缩减肿瘤体积，并可以与新型内分泌治疗药物恩杂鲁胺发挥协同抗肿瘤作用，研究成果具有重要的临床转化意义。

这个项目的突破性成果将前列腺癌诊疗带入了崭新的时代，为数百万前列腺癌患者提供了更好的治疗选择和更大的希望。科技的力量将继续守护着生命，让我们共同期待未来更多的医疗创新，为健康和幸福助力！在不远的将来，前列腺癌可能不再是威胁男性健康的重大难题，而是可以更好管理和战胜的疾病。前进的道路上，团队将继续发挥创新和协作的力量，不断寻找更多的突破，为患者带来更好的未来。