一、卫材:日本头部创新药企

卫材株式会社是日本名列前茅的大型制药公司，总部位于东京。公司成立 于 1941 年，是一家在全球范围开展研发、生产、分销和营销业务的制药公司， 产品以神经领域、肿瘤领域的创新药为主。公司于 1961 年在东京和大阪证券交易所首批上市。

2019 年公司实现营业收入 63.99 亿美元，归母净利润 11.20 亿美元，分别同比增长 10.4%与 95.9%。

公司整体毛利率较高并有一定波动，总体维持在 65%-80%区间。1991- 2007 年间呈上升趋势，2008-2015 呈下降趋势，2016-2019 毛利率回升;毛利 率影响因素与公司三阶段业务驱动因素类似。2019 年公司毛利率 74.74%。净 利率除极端值外，基本保持在 5%-10%之间，2019 年净利率为 17.5%。

卫材药业营业收入在日本药企中排名第五，与第一三共、中外制药在营收 体量方面同属第二梯队(武田、大塚制药与安斯泰来为营收规模第一梯队)。卫 材药业营收规模居中，但净利率水平较高，净利润与营收规模第一梯队的武田药业和大冢制药相近，研发开支占比居前列。

二、发展历史:研发+海外驱动成长

从 OTC 到创新药的日本制药巨头

卫材的前身日本卫材成立于 1941 年，1944 年和樱冈实验室合并，50 年代 初期的业务以维生素 B、维生素 E 为主，这些 OTC 药物业务一直是卫材业务的 一部分。1955 年日本卫材改名卫材，1961 年在东京和大阪交易所上市，在此 期间又推出了一些胃肠类药物。此后卫材经历了三个阶段的发展。

第一阶段:从 60 年代上市到 80 年代，以 OTC 药物为主，70 年代开始早 期的国际化拓展。这段时间日本受益于国内医保扩容，医药行业快速发展。

1966 年开始的亚洲业务拓展是卫材迈向全球性公司的第一步。1969 年在 中国台湾省、1970 年在印尼、1974 年在马来西亚和菲律宾开设子公司，进行 海外业务拓展。

1976 年到 1986 年，卫材业务快速发展，帮助公司在国际舞台上立足;期 间推出了维生素 E、外周神经治疗药物。1981 年卫材美国成立，主攻化学制药 业务，1983 年卫材鹿岛工厂建立并开始涉及原料药(API)业务，1984 年推出 重磅产品胃溃疡药物 Selbex，该产品峰值收入达到 300 亿日元。

第二阶段:80 年代末到 2000 年，卫材制定以研发驱动的策略，市场寒冬 环境下苦修内功。日本国内进入医保控费阶段，医药工业增速下滑，1995 年- 2000 年医药工业持续零增长;卫材加大海外业务拓展，海外业务占比从不到 5%提高到 31.4%，维持了业务的稳定性。期间由于国内医药行业进入寒冬，且 公司研发投入上升，公司股价 10 年基本 0 增长。

1987 年卫材发布第一个 5 年计划，以创新为战略导向，同年波士顿研发中 心建立;1988 年在新泽西、伦敦建立临床研究基地;1990 年伦敦研发中心成 立，和英国伦敦大学建立科研关系;1997 年在日本大阪成立 KAN 研究所;

期间卫材也在泰国、中国(香港、北京、沈阳、苏州)、美国新泽西、英国 伦敦、德国、法国巴黎、韩国首尔等地成立销售中心。

期间最大的成果是，1997/1998 年公司两个超级重磅产品盐酸多奈哌齐 (Aricept)/雷贝拉唑(Pariet)分别上市，其峰值收入之后分别达到 3224/2288 亿日元，驱动了卫材往后十年的发展。

第三阶段:2000 年至今，全球布局使卫材成为跨国药企巨头，卫材在研发 成果的驱动下快速成长，市值增长 6 倍。

2004 年卫材伦敦成立并成为欧洲的总部，同年在印度孟买成立销售中心; 2005 年在意大利米兰、瑞士苏黎世、瑞典斯德哥尔摩成立销售中心;2006 年 在新加坡成立临床研发中心和销售中心，在葡萄牙的里斯本成立销售中心。

2007 年，卫材并购 Morphotek(一家美国抗体研发企业);2008 年并购 MGI(一家美国肿瘤生物药企业);同年在中国上海成立子公司;重磅产品 Humira 在日本上市，卫材获得该产品在日本的商业化权力。

2009 年，卫材确立了以患者为导向的研发策略。2010 年抗肿瘤药 Halaven 上市，H3 生物医学中心在美国成立。2012 年抗癫痫药 Fycompa 上 市。2013 年减肥药 BELVIQ 上市。2015 年抗肿瘤药 Lenvima 上市。2019卫材在美国马萨诸塞州成立基因治疗老年痴呆的研究中心。

卫材的市值从 1992 年的 25 亿美元左右上涨到 2020 年 9 月份最新的 260亿美元左右，期间市值上涨逾 10 倍。

卫材在历史上并没有进行大的并购整合，是比较少的主要依靠存内生增长 的公司。公司较为重大的并购是在 2016 年将胃肠病业务和味之素公司进行整 合，成立了 EA Pharma，卫材持有其 60%的股权。

海外合作研发是卫材成功的关键

公司是较早重视海外市场的日本头部药企。公司于上世纪 90 年代开始全球 化进程，制定了三步走的长期计划。与当时日本药企海外扩张的主流方式不 同，卫材未采取直接授权给国外药企的方案，而是建立了覆盖从研发到最终生 产、营销的全流程体系，先后在美国和欧洲建立研发机构，形成了横跨日本、 美国和欧洲的三中心研发网络。

公司业务收入中，日本与北美区域为占比最大的两个板块。海外业务中， 北美区域占比最高，欧洲区与中国区占比其次但近年来营收增长较快。公司海 外业务占比从上世纪 90 年代开始快速提升，由 1999 年的 26.31%迅速上升至 2007 年的 61.9%。支撑北美业务增长的 Aricept 和 Aciphex 专利过期后，北美 地区营收下行，占比减少。但 2013 年以后，随着 Lenvima 等产品的推出，公 司海外布局开始调整，北美业务占比稳定，中国及欧洲区营收快速成长，收入 结构重整。2019 年日本、北美、欧洲、中国的收入占比分别为 40.21%、 23.11%、18.54%、11.12%，其他地区占比 7.02%。

公司高度重视自主研发，研发开支占比保持较高水平，自 2006 年起研发费 用占总收入比例连续 13 年保持在 15%以上。2019 年研发支出 12.9 亿美元，占 比 20.14%。

多奈哌齐和雷贝拉唑是重磅驱动品种

Aricept 的通用名为盐酸多奈哌齐，用于治疗阿尔茨海默症;Pariet 为质子 泵抑制剂，用于治疗胃溃疡。这两个产品分别于 1997 年、1998 年上市，是公 司发展历史上最重磅的 2 个产品。在 2006 年两个产品的峰值收入时期，两者合 计最高占卫材 50 亿美元全球销售额的 60%左右。2010 年两个产品专利均到 期，也导致了之后卫材主业下滑的情况。2010-2013 年，公司营业收入 CAGR 为-12.70%，归母净利润 CAGR 达-21.47%。

由于公司的另一支重磅抗癌药 Lenvima(仑伐替尼)于 2015 年获 FDA 批 准上市，用于治疗分化型甲状腺癌，并接连获批肾细胞癌，肝细胞癌及子宫内 膜癌等重磅适应症，上市后迅速放量，带动公司业绩提升。2014-2019 年公司 营业收入 CAGR 为 5.00%，归母净利润 CAGR 达 23.15%。

三、卫材的未来:深耕肿瘤+神经领域

肿瘤和神经用药是卫材的优势领域

卫材将神经病学和肿瘤学疾病定位为公司重点研发领域，神经病学方面包 括神经退行性疾病(阿尔茨海默氏病等)以及神经系统疾病(癫痫等)。公司自 主研发的抗癫痫药物 Fycompa 在日本、美国、中国等超过 65 个国家被批准作 为部分性发作以及原发性全身性发作的辅助治疗，并于 2020 年 6-7 月在美国和 日本推出了失眠治疗药 Dayvigo。

肿瘤学方面主要包括肝癌，乳腺癌，甲状腺癌等。公司自主研发的抗癌药 物 Halaven 已在超过 75 个国家被批准用于治疗乳腺癌，并在超过 65 个国家被 批准用于治疗恶性软组织肉瘤。另一种自主研发的抗癌药 Lenvima(仑伐替 尼)已在日本、美国等超过 65 个国家被批准用于治疗甲状腺癌，肝细胞癌，在 包括美国的部分国家被批准与 Everolimus 的联用于肾细胞癌治疗，以及与默沙 东的 Keytruda 联用于子宫内膜癌治疗。

除神经病学和肿瘤学外，卫材在自身免疫疾病和消化道疾病用药方面也有 布局。自身免疫板块主要为 Humira(阿达木单抗)和 Careram。消化道疾病方 面主要以 Pariet/AcipHex(雷贝拉唑)为拳头产品。

神经病学和肿瘤学业务在公司营收的占比最高。2019 年神经病学和肿瘤学 业务重点产品的销售额分别为 1770/1615 亿日元，占处方药板块总营收的比重 分别为 32.0%和 29.2%。自身免疫疾病药物产品中，由于阿达木单抗销售额较 高，核心产品的处方药板块总营收占比为 12.3%。处方药 22 个核心产品共计 4669 亿日元，占全部处方药营收的比重为 84.5%。

仑伐替尼

仑伐替尼(商品名:Lenvima，乐卫玛)由卫材开发，是一种多靶点激酶抑 制剂，属于抗血管生成药物，可以阻滞肿瘤细胞内包括 VEGFR1-3、FGFR1- 4、PDGFRα、KIT、RET 在内的一系列调节因子，从而控制肿瘤血管生成。 2015 年获 NDA 批准上市，目前被批准作为单药治疗甲状腺癌，与依维莫司 (Everolimus)联用治疗先前治疗失败的肾细胞癌(RCC)，用于不可切除的肝 细胞癌(HCC)患者的一线治疗;与默沙东的 Keytruda 联用，用于治疗高度微 卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌。

仑伐替尼上市后迅速放量，是公司目前最重磅的产品。其销售收入由 2014 年的约 4 亿日元迅速增长至 2019 年的 1119 亿日元，2015-2019 年 CAGR 达到 76.65%。预计 2020 年销售额将超过 1580 亿日元，2024 年达到峰值收入(约 4500 亿日元)。

仑伐替尼目前的第一大市场为美国，2019 年在美销售额达 680 亿日元，占 比超 60%;中国为第二大市场，2019 年销售额 133 亿日元;日本、欧洲及其 他地区分别为 131 亿，127 亿和 48 亿日元。预计 2020 年美国和中国地区将继 续放量，销售额分别达到 1010 亿日元(同比+48%)及 190 亿日元(+43%)， 欧洲销售增速也将超 34%。

与已上市的索拉非尼(全球首个多靶点 TKI)相比，仑伐替尼疗效明显更 加。索拉非尼由拜耳研发，2005 年 12 月获 FDA 批准上市，用于治疗晚期肾 癌，2007 年获批治疗肝细胞癌(HCC)，2008 年 7 月获批准中国上市，用于治 疗不能手术的晚期肝癌患者，作为首个有明确证据显示能够改善晚期肝癌患者 生存期的系统治疗药物，也是国内 HCC 一线用药。

仑伐替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的 III 期临床试验(REFLECT 研究) 有入组患者共 954 人。临床试验数据显示，仑伐替尼客观缓解率达到索拉非尼 3 倍(40.6% VS 12.4%)，无进展生存期为索拉非尼高 2 倍(7.3 个月 VS 3.6 个月)，中位总生存期也具有优势(13.6 个月 VS 12.3 个月)。由于中国 90%以 上肝癌患者由乙肝病毒引起，而仑伐替尼对于与乙肝病毒相关的肝癌疗效尤为 突出，仑伐替尼在中国区的实验数据优于全球。

2017 年 9 月的全国临床肿瘤学大会(CSCO)公布了中国地区数据。中国 地区入组患者共计 288 人，仑伐替尼组的客观缓解率显著优于索拉非尼 (43.8% VS 13.2%)，无进展生存期比索拉非尼高(8.4 个月 VS 3.6 个月)， 中位总生存期 OS 高达 15.0 个月(15 个月 VS 10.2 个月)。仑伐替尼是继索拉 非尼上市 10 年来，首个在晚期肝癌一线治疗中取得阳性结果的 III 期临床研究。

由于仑伐替尼对 FGFR 的阻断会增加细胞毒性 T 细胞产生的干扰素γ的数 量，从而增加了癌细胞中 PD-L1 的表达。且仑伐替尼还可以通过减少免疫抑制 性肿瘤相关巨噬细胞激活细胞毒性 T 细胞，从而提升 PD-1 单抗 Keytruda 的疗 效，默沙东(Keytruda 原研厂家)与卫材就 Keytruda 与仑伐替尼联用开展了全 面合作。

研发管线:重点突破，内外协同

卫材药业研发管线围绕肿瘤学和神经病学两大核心业务全面布局。神经病 学方面，以大病种阿尔茨海默症为核心，共 6 个产品布局相关适应症，其中与 Biogen 联合研发的 aducanumab 和 BAN2401 已经准备提交申请/进入三期，癫 痫产品也即将上市。肿瘤学方面，研发布局以重磅炸弹仑伐替尼为核心，重点 布局与默沙东 Keytruda 联用适应症，期待获批后实现进一步放量。此外，公司 在胃肠道疾病，以及自身免疫性疾病方面也有布局。

Aducanumab

Aducanumab(BIIB037)由 Biogen 与卫材共同开发，用于治疗阿尔茨海 默症。Aducanumab 是一种β淀粉样蛋白单抗，能够防止其聚集成为斑块，延缓疾病进展。

阿尔茨海默症药物研发难度极高，是药物研发领域著名的“死亡之谷”。自 2002 年以来，各大药企在阿尔茨海默症药物研发中先后投入 2500 多亿美元， 但大多在 III 期临床失败。1998 年-2017 年，全球共计 146 个阿尔茨海默症药物临床试验失败，早期、中期、晚期临床失败占比分别为 40%、39%和 18%。截 至目前，仅有 6 种阿尔茨海默病药物获 FDA 批准上市，分别为他克林(1993 年)、多奈哌齐(1996 年)、卡巴拉汀(2000 年)、加兰他敏(2001 年)、盐酸 美金刚(2003 年)、美金刚/多奈哌齐复方制剂(2014 年)。另有 9 款药物在美 国之外的其他国家获批上市，但均仅为对症治疗，能够改善认知和记忆障碍， 但不能阻止或延缓疾病进展。

Aducanumab 在 2019 年 3 月基于早期、小规模数据集的预先设定无效性 分析结果，一度宣布 III 期研究失败，两项研究终止。但同年 10 月，Biogen 与 卫材宣布已完成向 FDA 提交生物制品许可申请(BLA)，“复活”该药物。

“复活”研发基于试验终止后获得的更多数据，该组数据包括 3285 名患者 (其中 2066 名患者完成了 18 个月的治疗期)。基于更大的数据集，公司分析认 为 EMERGE 在预先设定的主要终点上具有统计学意义(P = 0.01)，且未达到主 要终点的 ENGAGE 试验中一类亚组患者的相关数据为 EMERGE 试验的结果提 供了支持。

虽然研究界对 Aducanumab 实验结果存在争议，但考虑到阿尔茨海默症造 成的严重社会疾病负担(占全球 GDP 的 1%以上)以及长期缺乏新药，来自患 者组织及制药行业的压力较大，FDA 对相关药品的审批可能逐步倾向于放松， 提高了最终上市的可能性。一旦成功，作为生物制药研发中最大的蛋糕之一， 相关药物具有成为数十亿美元“重磅炸弹”的潜力。公司 2020 财年第一财季报 告(2020 年第二季度)表示，预计将在 2020 财年第二财季(2020 年第三季 度)完成申报，并已与日本和欧洲的监管机构的接触。

BAN2401

BAN2401 也由 Biogen 和卫材共同研发，与 Aducanumab 具有相同的作用 机制，都是通过与β淀粉样蛋白结合而加快其消除，减缓疾病进程。BAN2401 已经通过两项 I 期和一项 II 期临床试验，分别验证了其安全性和有效性。

BAN2401 与其他β淀粉样蛋白抗体的不同之处在于，它能够与高神经毒性 的原纤维结合。这说明它在临床试验中获得成功的可能性更大。在对阿兹海默 晚期患者进行了 18 个月的临床试验后，发现该药物能显著减慢病人的认知减退速度。

公司 2019 年 5 月启动了 BAN2401 全球性 III 期临床研究(Clarity AD)， 计划入组 1566 人，主要受试者为阿尔茨海默症所致的轻度认知功能障碍 (MCI)且明确存在脑内淀粉样蛋白病理的患者，主要终点是治疗 18 个月后临 床痴呆评分总和(CDR-SB)相对于基线的变化。关键次要终点设定为从基线到 18 个月治疗期间 AD 综合评分(ADComs)、AD 评估量表-认知子量表(ADAS- Cog)和大脑 PET 评估的淀粉样蛋白水平的变化。

2020 年 7 月，公司在美国正式启动新一项 III 期研究 AHEAD 3-45，评估 BAN2401 对无症状但伴有脑部淀粉样蛋白水平增高的早期阿尔茨海默病患者的 疗效。卫材计划基于 II 期和 III 期结果进行 NDA 申请。

四、中日对比:创新药头部企业 PK

国内创新药具有代表性的公司包括恒瑞医药、中国生物制药与翰森制药。 其中，恒瑞医药业务包括肿瘤，麻醉，造影剂三大板块;中国生物制药专注肝 病，肿瘤，心脑血管;翰森制药主要经营肿瘤，抗感染，中枢神经系统药物。

从四家公司的经营情况方面来看，卫材营收规模最大，中国生物制药、恒 瑞医药和翰森制药依次减少。卫材净利润规模也位列第一，而恒瑞医药的净利 润高于中国生物制药与翰森制药。毛利率水平方面，中国三家创新药企业均接 近或高于 80%，高于卫材的 74.7%，其近五年的收入增速也显著高于卫材。但 卫材由于仑伐替尼放量，净利润增速位列第二，仅次于恒瑞医药。从近十年增 速来看，恒瑞医药和中国生物制药的收入增速均显著高于卫材，净利润增速也 高于卫材一倍，卫材受 2010 年多奈哌齐和雷贝拉唑专利到期拖累，之后十年的 业务增长较低。

研发支出方面，卫材制药的研发投入绝对值和收入占比均高于三家中国创 新药公司，显示本土企业在自主创新方面仍有提升空间。管线方面，四家企业 均将肿瘤作为核心板块布局，但卫材将神经病学(阿尔茨海默症)与肿瘤作为 同等重要板块，均给与高额研发投入，管线更多样化，本土企业则结合国内市 场现状，主要将肿瘤药作为突破点。

总体来看，卫材作为日本创新药龙头，其收入规模高于本土创新药企业， 大体量配合重磅炸弹产品带来的稳定增速对其估值起到了支撑作用。本土创新 药企业仍然处于快速增长期，专注于肿瘤板块的研发投入能够更好地利用资金与市场，加速公司成长，这些药企仍远未达到成长天花板。