自闭症谱系障碍是一类与大脑发育差异有关的状况，科学家迄今已发现与之相关的风险基因超过1200个。

基因数量如此之多，好比一座迷宫有上千个入口。逐个研究这些突变，科学家已经揭示了它们对大脑的许多影响，却始终难以找到它们背后共享的生物学规律。

如今，韩国基础科学研究院突触脑功能障碍研究中心的一项大型小鼠研究，给出了一个颇具启发性的答案。

研究团队由金恩俊教授领衔，他们发现，基因背景各不相同的自闭症模型小鼠，可以被归入两个基因活动模式截然相反的群体。这项成果于9月17日发表在《科学》期刊上。

换个问法：不问哪个基因坏了，而问大脑呈现什么状态

对17种自闭症谱系障碍（ASD）小鼠模型和约一百万个脑细胞的转录组分析揭示了两种截然相反的分子状态，尽管其遗传病因各不相同。这两组细胞在突触和基因调控活性、细胞重塑以及对氟西汀和锂的反应方面存在差异。人类ASD皮层中类似的亚组提示存在共同的分子模式，这可能为未来的精准治疗提供指导。图片来源：基础科学研究所

研究团队分析了1000多份小鼠大脑的转录组数据。转录组是基于RNA的基因活动“读数”，可以理解为大脑细胞在某一时刻的“工作日志”。

金恩俊说：“我们不再问哪个基因发生了突变，而是问不同的突变是否会在大脑中产生共同的分子模式。”

他表示，这一视角揭示出，基因上截然不同的自闭症形式之间，存在着令人惊讶的趋同程度。

分析的数据来自17个经过基因工程改造的小鼠品系，取样部位是位于大脑前部的前额叶皮层。

这些小鼠携带的突变，分别影响神经细胞之间的通讯、基因活动的调控以及细胞信号传导等功能。研究同时纳入了雄性和雌性小鼠。

两种相反的“分子状态”

结果显示，与突触通讯有关的基因，在第一组中普遍活性偏低，在第二组中则普遍偏高。突触就是神经细胞之间传递信号的连接点。

与RNA加工和染色质调控有关的基因则恰好相反，在第一组中活性较高，在第二组中活性较低。

染色质是DNA与蛋白质的结合体，它的组织方式决定了哪些基因处于“开启”状态，就像图书馆里决定哪些书摆上前台、哪些锁进仓库的管理员。

研究团队从基因活动、RNA剪接以及共同活动的基因网络等多个角度进行分析，都观察到了这种分组。

多种方法得出同一结论，说明这种区分反映的是反复出现的生物学规律，而不是某一种分析方法造成的假象。

为了看清细胞层面发生了什么，研究人员还分析了来自205只小鼠的约100万个单细胞核的基因活动。如此规模的单细胞分析，相当于为小鼠大脑绘制了一幅高分辨率的细胞“人口普查图”。

他们发现，两组小鼠在多种脑细胞类型中都出现了各自不同的变化。第一组还表现出某些神经元群体和胶质细胞相对比例的更大差异。

这表明，这两种相反的模式涉及多种细胞类型的协同变化，而不是只发生在某一类神经细胞身上。

同一种突变，不同的命运

更有意思的是，这种分组并不是由突变“一锤定音”的。在17个小鼠品系中，有7个品系的雄性和雌性虽然携带相同突变，却被归入了不同的组。

分组还会随发育阶段而改变。研究人员在更晚的发育阶段检查了4个代表性品系，发现有的保持原来的分组，有的则发生了“换组”。

此外，在负责记忆的海马体中，两组之间的差异远不如在前额叶皮层中明显。可见，同样的遗传变化在大脑不同区域留下的“印记”并不相同。

因此，这两种分组描述的是随性别、发育阶段和脑区而变化的基因活动模式，而不是贴在某个突变上的固定标签。

共同通讯作者裴美贤博士说：“遗传学发现揭示了自闭症非凡的多样性，但多样性本身并不能解释其生物学机制。”

她表示，研究表明许多不同的基因突变会汇聚成数量有限的几种大脑分子状态，这为从共享生物学而非单个基因的层面理解自闭症提供了一个框架。

药物反应与人类数据：希望与审慎并存

这种分组还为比较药物反应提供了依据。研究人员考察了氟西汀和锂盐这两种药物，氟西汀就是人们熟知的抗抑郁药“百忧解”。

需要说明的是，这两种药物都曾在部分小鼠模型中被研究过对自闭症相关行为的影响，但都不是针对自闭症核心特征的既定疗法。

在出生后早期接受药物处理的小鼠中，第一组的某些基因集合更一致地向正常对照小鼠的模式靠拢。第二组的反应则更加多变，取决于所考察的基因集合和细胞类型。

药物并没有逆转脑细胞群体比例上的差异，其作用集中在特定的基因活动程序上。

研究人员还分析了此前采集的40名自闭症患者和17名神经典型对照者的前额叶皮层数据，发现人类中同样存在两个突触基因活动模式相反的亚组。

不过，人类数据与小鼠结果在若干方面存在差异。例如，人类样本中免疫相关通路的变化更为突出，而且现有数据无法把亚组归属与具体的风险突变对应起来。

研究团队强调，这些初步发现并不意味着自闭症可以分为两种临床类型，也不能用来预测个人的症状、支持需求或用药反应。

基因活动的变化也不等于行为改善，这项研究并未证明任何一种药物的临床疗效。

要判断这些分子模式能否指导疗法开发，还需要将基因活动测量与行为评估、脑回路研究和更多实验性治疗结合起来。

尽管如此，这项研究为理解自闭症提供了一个新视角：面对上千个风险基因，科学家或许不必逐个“拆弹”，而可以先看清大脑最终落入了哪一种状态。