心肌梗死患者实验室检测在临床诊断及治疗效果判断中的意义

作者：张冬花 李志忠

单位：首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科

急性心肌梗死（AMI）是急性胸痛的常见病因 ,是临床上最常见的急性心血管疾病，发病率逐年上升，严重威胁人类的生命健康。因此 AMI早期诊断、及时治疗，对提高生活质量、改善预后、降低死亡率有着非常重要的意义［1］。对 AMI的早期诊断 , 通常依据典型的胸痛症状、特异性的心电图改变及心肌标志物的检测等。约 1/4 的患者早期胸痛症状并不典型 , 近一半的患者心电图缺乏特征性改变 , 因而 , 心肌损伤标志物的检测在 AMI 的早期诊断中有着非常重要的地位［2］，许多临床实践指南强调心脏生物标志物是AMI诊断和风险分层策略的核心。Wu等[3]指出心肌标志物在心肌缺血性疾病诊断中的作用至少包括以下几个方面：（1）可以早期诊断AMI，为尽早制定治疗方案提供依据；（2） 可以对不稳定型心绞痛患者进行危险分层；（3）用于溶栓治疗后冠状动脉再灌注的判断 ；（4）在冠状动脉旁路移植术(CABG ) 、经皮冠状动脉介入术（PCI）围术期对心肌损伤的监测；（5）对心绞痛患者，尤其是不稳定型心绞痛患者预后的判断。
目前，心血管疾病的生物标志物分为心肌损伤标志物、炎症标志物、心力衰竭标志物、以及microRNAs[4]。现根据近年来研究的新进展对以上内容作一介绍，为临床诊疗提供依据。

一、心肌损伤标志物

1.目前临床常用的AMI心肌损伤标志物有肌钙蛋白（cTn）、肌 酸 激 酶 同 工 酶 （CK-MB）及 肌 红 蛋 白（Myo）等。

在诸多诊断急性心肌梗死（AMI）的临床生化指标中，CK-MB曾一度被认为是诊断AMI的“金标准”，已广泛应用多年。随着对心肌肌钙蛋白（cTn）深入研究，无论是对心肌的特异性还是诊断敏感性，CK-MB的地位都受到了严重挑战。cTn被认为是目前最好的确定标志物，正逐步取代CK-MB成为诊断急性心肌梗死的“金标准”。cTn在AMI后2~4h开始升高，10~24h达到高峰，持续5~10d后恢复正常［5］。与CK-MB相比，其灵敏度和特异度均更高；尤其随着检验技术的发展，超敏肌钙蛋白（hs-Tn）的检测大幅提高了cTn在诊断AMI方面的敏感性，得到广泛应用。Hs-cTn灵敏度更高，这就有助于探查既往易被漏诊的微小心肌损伤、更早期诊断AMI、更合理筛查心血管事件（疾病）的高危患者，优化临床治疗决策与预后评估。在近期公布的欧洲心脏病学会非ST段抬高急性冠脉综合征指南中，cTn是唯一推荐的生物标记物。

值得注意的是，cTn升高虽然是心肌损伤的标志，但并不能揭示损伤的原因。因为除急性心肌梗死外，有许多潜在的疾病也可引起cTn释放，如急性肺栓塞、心力衰竭、心肌炎、终末期肾病等。诊断应结合患者的既往病史、高危因素、心电图变化、其他检验指标以及相关影像学检查。迄今为止已有很多报道中提到急性肺栓塞（APE）患者cTn升高现象。cTn升高与右室功能受损有关，APE时右室压力负荷的急剧增大可能导致心脏氧供需求加大、冠状动脉灌注减少、氧供减少，最终导致局部心肌缺血，cTn升高程度反映了心肌损伤情况。APE患者的cTn水平也呈动态变化，但与AMI患者相比，前者cTn峰值较低，持续时间较短。心力衰竭患者cTn轻度升高，可作为判断临床预后的指标。cTn升高与急、慢性心力衰竭患者左室射血分数降低显著相关，并与心衰严重程度和预后相关。其原因尚无定论，推测可能与心室前负荷增加引起心肌受牵拉损伤导致肌钙蛋白释出有关[6]。在病毒性心肌炎急性期，患者血清cTn阳性率达88.9%。肾功能衰竭和终末期肾病时cTn可达较高峰值，并且cTn升高可长期存在。如果终末期肾病患者在出现急性心脏事件前已有cTn升高，则需有重复检查提示明显的cTn升高才能确定急性心肌缺血。

肌酸激酶（CK）有三种同工酶，CK-MM、CK-MB和CK-BB，CK-MB主要来源于心肌。CK- MB一般在AMI发病后3~8小时升高，9~30h达高峰，48-72h恢复正常。CK-MB在诊断心肌坏死时的临床特异性较高，发生AMI时患者外周血CK-MB升高并呈动态变化［7］。特别是对于心电图无Q波的急性心肌梗死和再发性心肌梗死，血清中CK-MB升高具有决定诊断的作用。如AMI患者的CK-MB在恢复正常后再次升高，则说明患者的原有梗死部位有所扩展或者是有新的梗死灶出现。CK-MB升高的程度能够准确反映出AMI患者的心肌梗死面积大小，为临床治疗提供参考依据。另外，CK-MB出现高峰的时间可以作为临床判断溶栓治疗成功与否的参考依据，AMI溶栓治疗使闭塞血管恢复血流后，CK-MB达峰时间提前，故动态监测CK-MB变化有助于观察病情和评估预后。

Myo是一种主要存在于横纹肌（心肌、骨骼肌）细胞中的小分子携氧蛋白，有转运和储存氧的作用，其分子质量小，心肌受损时即刻从心肌细胞中弥散出来进入血液循环，Myo是最早进入血液的生物标志物，其扩散入血的速度比CK-MB或cTn 更快。在AMI发生30 min至2 h即可升高，5～12 h达峰值，18~30 h恢复正常，是AMI的一个更早期的诊断参考指标，可用于AMI的早期诊断。但Myo在骨骼肌中也有表达，故骨骼肌损伤时也可有大量肌红蛋白释放，因此其特异性较差［5］。通过动态检测二次血清Myo水平可早期诊断是否有AMI发生。如第二次检测值明显高于第一次检测值，则具有极高的阳性预报价值；由于Myo半衰期较短，胸痛发作后6~12h不升高，有助于排除AMI的诊断。

2. 心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白，是一种新型的心肌损伤标志物，其具有高度心脏特异性，主要在心脏组织中表达，参与心肌细胞内脂肪酸的吸收、代谢和运输。在心肌细胞缺血、坏死时，心肌细胞膜通透性增加，导致H-FABP快速、大量释放入血，血液浓度30 min即升高，要早于cTn；6~8h达峰值，24~30小时恢复正常。Pyati等[8]研究指出，H-FABP在AMI早期诊断的敏感度比Myo和CK-MB高，并可作为预测远期病死率的有效指标，H-FABP浓度持续升高是预测全因死亡率和AMI后心衰再入院率的独立预测因子。目前有即时检验(POCT)试剂供临床快速检验，10余分钟即可检测出结果，在急诊已有广泛应用。然而H-FABP亦少量分布于骨骼肌、远端肾小管、大脑的某些部分、哺乳期乳腺和胎盘中，在合并肾衰或骨骼肌疾病时，它限制了ACS的诊断价值，可能过高估计了心肌梗死的面积。目前一般认为，H-FABP的价值与肌红蛋白相当，建议与肌钙蛋白的联合检测可提高诊断的敏感性，对ACS更具诊断价值。

二、炎症标志物

炎症被认为是急性冠脉综合征（ACS）发病的重要机制，因此，炎症相关标志物的检测对ACS的诊断及预后有重要的意义。联合hs-cTn检测可以为ACS的早期诊断和评估发挥重要作用。

1. 超敏C反应蛋白：C反应蛋白（CRP）由肝细胞合成，是一种急性时相反应蛋白，当机体受到感染或组织损伤时，其在血清中急剧升高。CRP是心血管疾病非特异性的炎症标志物，在AMI患者胸痛开始后数小时内，CRP升高，3~4d达高峰，在CK-MB回到正常后7~10d也降至正常。CRP在血管内可与细胞膜形成特殊的复合物，附着在血管内皮细胞上，导致血管内皮损伤，进而促进动脉粥样硬化的发生发展[9]。此外，对于接受PCI 治疗的急性心肌梗死患者，在统计学上较高的CRP水平与未来心血管不良事件的发生有显著相关性，是未来心血管事件的预测因子，能促进心血管疾病及其并发症的发生发展 [10]。Hs-CRP为灵敏度更高的CRP，二者的临床意义并不完全相同，CRP在感染性疾病和结缔组织病中有较高的应用价值，而hs-CRP近年来在心脑血管疾病、糖尿病中越来越受到关注（在心脑血管疾病、糖尿病中C反应蛋白的值往往较低，所以要采用更灵敏的方法去测定）。共识认为，hs-CRP>3.5 mg／L为ACS患者危险分层的独立指标。同样，欧洲心脏病学会也将hs-CRP作为a类Ⅱb的推荐建议，说明hs-CRP可作为患者风险评估的一项重要的心血管风险的指标[11]。Hs-CRP检测方法简单、经济，是临床常用的检测指标，具有重要临床意义，但其缺乏特异性。

2.纤维蛋白原：纤维蛋白原（FIB）是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是一种急性时相蛋白，在急性炎症性疾病患者的血液循环中明显升高。此外，它可直接破坏内皮细胞吸附在红细胞表面，使动脉血栓发生率增加，并促进粥样硬化斑块进展，因此，FIB水平的升高与心血管事件的发生密切相关。由31个研究中心、15余万非心血管疾病患者参与的前瞻性研究证实：FIB浓度与心血管和非心血管事件的发生相关[12]，表明FIB是冠心病、卒中、死亡率的独立危险因素，可以作为预测心血管风险的标志物。

3. 白细胞介素-6（IL-6）:IL-6是由单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的一种多肽物质，作为肝细胞刺激因子，在感染或外伤引起的急性炎症反应中诱导急性期反应蛋白的合成，刺激巨噬细胞产生组织因子及基质金属蛋白酶（MMP），影响血小板聚集，刺激黏附分子、肿瘤坏死因子生成，在炎症反应中起核心调节作用 [13]，参与了心血管系统疾病的发生：冠脉粥样硬化、心肌缺血、缺血再灌注损伤、充血性心力衰竭、高血压等，上述疾病患者均伴有IL-6水平的异常增高。Su等[14]在IL-6与ACS的关系研究中表明，IL-6的升高与ACS病死率增高相关。

4.髓过氧化物酶: 髓过氧化物酶（MPO）是血红素过氧化物家族成员之一，在炎症刺激下由中性粒细胞、单核细胞产生，通过介导氧化应激、改变脂蛋白功能、介导内皮细胞功能不全等，可导致动脉粥样硬化及斑块的不稳定，在冠状动脉粥样硬化发生和发展过程中起重要作用[15]。2001年首次报道了MPO水平与心血管疾病预后的关系[16]。之后一系列研究再次证实了MPO作为炎症标志物在ACS、心衰等疾病中的作用。研究表明MPO水平与冠心病的严重程度相关；Chen等[17]的系统性回顾提示MPO水平对ACS患者的远期预后有独立预测价值。ACS发生时检测MPO水平，血中浓度可见明显升高，若不必等待cTn的升高即对患者进行处理，有利于在血管未堵塞之前即给予积极预防，防止心肌梗死的发生[18]。

三、心力衰竭标志物

1.利钠肽：利钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）主要由心室肌细胞合成分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件[19]。BNP具有重要的病理生理学意义，它可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的缩血管作用，及抑制交感神经的过度激活，有调节血压、血容量等作用，BNP用来判断是否合并心力衰竭已是国际广泛共识。NT-proBNP是BNP原分裂成BNP后产生的N末端无活性片段，可反映血BNP浓度。相比于BNP，NT-proBNP的半衰期更长，稳定性更好，因此，NT-proBNP检测早期或轻度心衰的敏感性更高，血样送至实验室的时间更充分，更适用于临床应用。在心肌发生急性缺血、坏死、损伤，心室壁张力和压力负荷过重时，可刺激受损心肌细胞大量合成和分泌利钠肽，导致BNP及NT-proBNP在血循环中的浓度显著增加，因此，可用于ACS的早期辅助诊断；且心肌梗死早期，血液BNP和NT-proBNP浓度越高，预后越差[20]，因此可用于ACS预后的判断。众所周知，血浆利钠肽水平与心力衰竭严重程度呈正相关；研究发现其在急性心肌梗死患者也有着特殊的演变规律。Katayama等[21]发现，AMI后约6 h BNP水平明显升高，24 h左右达到高峰，因此，检测血浆利钠肽浓度对AMI患者的早期辅助诊断、治疗及对预后判断有重要的临床意义。

2.和肽素:精氨酸加压素(AVP)为一种神经内分泌介质，其主要作用是提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，是心力衰竭过程中引起钠水潴留的关键物质，在心力衰竭发生时，AVP分泌明显增加。和肽素是精氨酸加压素原(pro-AVP)的末端部分，在AVP前体结构形成过程中起校正作用，与AVP等摩尔量释放。其在血浆中稳定性高，检测方法快捷而迅速，可替代血浆AVP的检测。近年来，和肽素已被用作心力衰竭和急性心肌梗死的早期生物标志物，是近年研究的一个热点。AMI患者的预后在很大程度上取决于是否继发心衰。Kelly等[22] 对274例 AMI患者进行平均155天的随访研究结果表明，和肽素与心梗后左室功能障碍、心室容积、 心室重构和心力衰竭相关。Keller等[23]对急诊胸痛患者联合检测肌钙蛋白及和肽素水平，发现联合检测和肽素及cTn比单独检测cTn的受试者，诊断心肌梗死的阴性预测率达到92.4%。Mckel等[24]认为，联合检测心肌肌钙蛋白及和肽素水平比单独检测肌钙蛋白对30 d主要心脏不良事件风险无影响，但可缩短急诊胸痛患者急诊留观及平均住院时间。因此，对于临床疑诊AMI的患者，联合检测和肽素和 cTn有助于临床医师早期诊断及评估预后，制定安全、有效的诊疗方案。

四、MicroRNAs标志物

MicroRNAs是一类包含18-25个核苷酸的非编码单链小RNA，通过与靶信使RNA结合来调控转录后蛋白质的翻译[25]，从而参与细胞的增生、迁移、衰老及凋亡等多种生命进程。近年来MicroRNAs在心血管病理生理上的作用是研究的热点，在血液循环中存在稳定并且可被检测。一些心脏相关的RNAs，如miR-208, miR-499，miR-1，miR-133等在AMI的早期在血液循环中可以被检测，这可能用来缩短AMI的诊断时间[26]。microRNAs和传统其它蛋白质标志物相比具有结构简单、低复杂性、组织细胞特异性、无后加工修饰、检测方便等优势。而与现有标志物相比，microRNAs在血液循环中出现更早，准确率更高。Wang 等［27］的研究显示，在AMI患者血浆中，出现症状 4 h后 miＲ-208 的检出率为 100%，而 cTnI 的 检 出 率 只 有 85% 。Devaux 等［28］比较了 510 例 AMI 患者和 87 名健康人的血浆 hs-cTnT 和 miRNAs水平，发现 AMI 患者血浆miR-208b和miR-499 均明显升高，而在健康人中几乎检测不到，表明与 hs-cTnT 相比，miR-208b和 miR-499更能提高 AMI 诊断的准确率。Adachi等[29]分别检测急性心肌梗死、充血性心力衰竭及无心血管疾病健康对照人群血浆中miR-499浓度，发现只有AMI患者血浓度升高，其他组均无明显变化，认为其可以用于心肌梗死的早期诊断。miRNAs作为新的AMI标志物值得期待，但作为近年来才出现的新技术，存在研究样本量小、检测方法无统一标准，最佳检测时间窗不确定等问题，值得进一步研究。

以上内容已提到，国内外多部指南建议使用心肌肌钙蛋白（cTn）和B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）用于急性冠脉综合征和急、慢性心力衰竭的诊断、鉴别诊断和危险分层，以指导相关治疗。急诊冠状动脉造影及冠状动脉支架植入术日益成熟 , 对AMI患者早期诊断的要求更加迫切 , 典型的缺血性胸痛的症状、特异性的心电图改变、心肌标记物的变化是 AMI 的诊断依据。以往实验室检测结果回报时间长 , 随着检验医学的发展 , 寻找一种快速检测手段非常必要，现场快速检测（point-of-care testing，POCT）技术应运而生[30]。

POCT也称患者近旁检测，指在病人旁边进行的临床检测及床边检测（bedside testing），具有仪器小型化、操作简单化、结果报告即时化（2~10分钟内提供结果）、不受时间与地点限制等优势。对于急诊治疗和抢救的病人，往往情况危急且病因不明，POCT在短时间内即可完成检测，医生根据POCT提供的信息，对病人及时作出初步诊断并拟定救治方案，必将减少住院时间，降低发病率/死亡率。我国心血管疾病患病率呈持续上升趋势，现患人数预估为3.3亿，死亡率居首位。鉴于胸痛和胸痛等同症状以及胸闷（呼吸困难）是心血管病患者常见症状，2020专家共识推荐特异度和灵敏度都较好的POCT技术检测cTn和 BNP/NT-proBNP作为怀疑ACS和心力衰竭患者的初诊检测项目，有助于医生快速做出临床决策。但因存在设备维护、人员培训、与实验室系统的连接、质量控制与管理等一系列影响结果准确性的因素，尤其是当操作不规范或质控效果不佳时，POCT结果的准确性会大大降低；另外，高敏cTn因其较高的敏感度得到广泛应用，但目前的POCT设备尚未达到实验室标准的高敏cTn检测要求。

总之，急性心肌梗死的实验室诊断随着检验技术的不断进步，新的灵敏度高、特异性好的心肌标志物应用于临床，对心肌梗死的早期诊断大大提前，甚至在心电图的典型变化之前，就可增高而被检测出，对心肌梗死的早期诊断发挥越来越重要的作用。POCT技术可快速检测心肌肌钙蛋白（cTn）和B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），有助于医师快速做出临床决策，以期对急性心肌梗死患者和心力衰竭患者早诊断、早治疗，改善患者预后。临床上应不断地应用新的检验技术指标，有选择地合理应用心肌标志物指标，更好地服务临床患者。

参考文献略

注：本文来源于《临床实验室》杂志2021年第1期“心血管疾病”专题