国际视野，中国智慧丨国创ADC临床科学转化论坛（一）

近十年间，得益于技术壁垒的突破与治疗观念的更新，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等实体瘤中超速发展。据统计，目前全球范围内已上市的ADC超10种，在中国上市的仅有3种，而维迪西妥单抗作为我国首个上市的原研ADC，其在胃癌领域的获批，不仅填补了我国抗HER2精准治疗的空白，且率先打开了国创ADC的临床实践之门。

在乳腺癌领域，HER2为经典治疗靶点。针对既往长期乳腺癌未被满足的治疗需求，ADC的突出表现有目共睹，那么怀揣着“如何与时俱进、在国际视野下践行中国智慧，真正实现国创ADC的临床科学转化”这样的疑问，我们一同走进此次论坛，希冀文中所涉议题与观点能够为学者、领域和民族医药研发带来一些新的启发。

【高屋建瓴，共话ADC中国愿景】

邵志敏 教授

复旦大学

附属肿瘤医院

乳腺癌领域ADC发展迅速，为乳腺癌治疗翻开新篇章。大会主席、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授在主席致辞中指出，ADC不仅是一种更加精准的抗肿瘤治疗选择，同时部分ADC所具有的旁观者效应还有可能在精准治疗的基础上覆盖更多有效靶点。“国创ADC临床科学转化论坛”荟聚领域精英，为民族制药研发进言献策，期望能够为国创ADC引领正确发展方向。

王永胜 教授

山东第一医科大学

附属肿瘤医院

在国际ADC研发潮流之下，各大民族制药企业不甘落后，先后加入ADC拥挤赛道。大会主席、山东第一医科大学附属肿瘤医院王永胜教授表示，坐落于山东烟台的荣昌生物因其国际化一流的研发、生产、供销平台，率先孕育出我国首个获批适应证的原研ADC——维迪西妥单抗，且在近日与西雅图基因达成了一项高达26亿美元的全球独家许可协议，以实现维迪西妥单抗的全球开发与商业化。原研智慧，走出国门，而我国也将成为国际ADC最重要的研发力量之一。

唐 刚 副总裁

荣昌生物

尔后，荣昌生物副总裁、肿瘤事业部负责人唐刚先生代表公司对与会专家表示热烈欢迎，并期望荣昌生物所研ADC能够在领域内专家的带领下走向科学的临床转化，为中国乃至世界肿瘤患者带来更多治疗佳音。

第一篇章

【国际潮流，全球ADC发展概述】

“魔法子弹”曾被用于形容可治愈疾病却无毒副作用风险的完美药物，也曾是一种近乎理想化的设定。1967年，国际肿瘤界首次提出ADC概念，2000年，全球首个ADC吉妥珠单抗获批上市；随着生物制药技术的革新，既往难以攻克的抗体脱靶效应发生率显著减低，药物安全性也因此得到了更好保障，是故ADC在近十年间得以蓬勃发展，在肿瘤领域极具变革意义的“魔法子弹”理想之光终于照进现实。

张 剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院

ADC由单克隆抗体、连接子与小分子药物构成，缺一不可。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授认为，当下国际潮流更倾向于选择可裂解的连接子（有利于定点释放化疗药物）、聚焦肿瘤高表达受体（HER2等）、引入更强效安全的Payload。在全球已上市的十余款ADC中，维迪西妥单抗是唯一的国创ADC，其以HER2为治疗靶点，采用可裂解连接子，选择常用的高效力MMAE作为Payload，药物释放更快且具有旁观者效应，是中国智慧的杰出之作。事实上，正是由于ADC作用机制复杂，同时包含靶向、免疫与化疗作用，使得如何在增强ADC ADCC效应的同时减少免疫细胞损伤，成为了未来研究的突破重点之一。

聚焦乳腺癌领域，HER2阳性患者多线治疗后药物选择、HER2异质性与低表达、内脏转移危象患者治疗、肿瘤亚克隆与耐药仍是当下未被满足的需求。目前，国创ADC维迪西妥单抗已开展多项针对乳腺癌的临床研究，从HER2高表达到HER2低表达，从Ⅰ期探索到Ⅱ期疗效初步验证，致力于为国人提供疗效更好、更安全的ADC。结合领域内困境与需求，未来ADC的联合配伍与安全性评价体系的建立等将成为又一研究热点。

【博采众长之ADC机制与临床实践探讨】

1.您认为我们应该如何理解ADC？为什么？（单选）

ADC在与肿瘤细胞表面抗原特异性结合后，通过内吞作用进入细胞，连接子裂解释放细胞毒性药物以更好地发挥抗肿瘤作用，同时旁观者效应还能进一步增强疗效。从作用机制上可以看出，ADC为一类涵盖靶向-化疗-免疫的综合治疗手段，但部分专家认为，由于ADC抗肿瘤机制复杂，同时其内在组成或与机体间的相互影响并未被完全明确，因此将其作为一种全新药物来看待，将有助于研究者发现更多潜在作用机理，从而全面认识该类药物。

2.您认为决定ADC临床考量的核心因素有哪些？为什么？（多选）

对于ADC的临床疗效，目前领域内较为公认的观点为：靶点的特异性表达、抗体结构、可裂解的连接子、化疗药物的类别与药物临床应用的安全性等均十分重要。而为患者提供高效低毒的治疗选择，是医药研发与医务工作者的共同目标。

3.您认为随着ADC进入临床，是否会改变目前实体肿瘤的治疗格局的改变？为什么？

随着越来越多的ADC进入临床，该类药物将部分甚至完全改变目前实体瘤的治疗格局。首先，ADC更加高效、耐受性更好；其次，ADC拓宽了实体瘤获益人群，如既往对抗HER2治疗无效的乳腺癌HER2低表达患者，也能够从ADC的应用中获益；再者，已有研究提示，ADC除具有抗HER2疗效以外，极有可能隐藏其他治疗靶点。当下，ADC重点布局实体瘤后线治疗，而未来其终将推向二线乃至一线应用。

感谢安徽省立医院潘跃银教授、辽宁省肿瘤医院孙涛教授、天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授、湖北省肿瘤医院吴新红教授、重庆医科大学附属第一医院厉红元教授、宁夏医科大学总医院刘新兰教授、山西省肿瘤医院王玉教授、重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授对该篇章热点话题的探讨解答。

第二篇章

【国创荣耀，维迪西妥单抗研究数据回顾】

袁 芃 教授

中国医学科学院肿瘤医院

维迪西妥单抗是我国首个上市的国创ADC，其药物特点为：①单克隆抗体迪西妥单抗Fab段具有更强结合力与内吞效应，Fc段具有ADCC效应；②连接子可裂解，能够定向进入肿瘤细胞内溶酶体；③Payload为全球主流的抗微管类药物MMAE，高增殖肿瘤细胞内微管数量较多，其能够快速降低肿瘤负荷，细胞毒效应更高；④抗体载药比（DAR）4，为MMAE最佳DAR，高效安全。中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授指出，正是以上药物特点造就了维迪西妥单抗迅速起效、对HER2低表达与异质性有效、具有旁观者效应和低毒耐受性较好的临床应用优势。

在乳腺癌领域，维迪西妥单抗C001&C003 CANCER、C006与C012研究正在火热进行中。C001&C003 CANCER研究共纳入118例HER2表达且具有较大负荷的晚期乳腺癌患者，结果显示，在HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，维迪西妥单抗ORR高达42.9%，DCR为90.5%；在HER2低表达患者中，ORR为39.6%，DCR为89.6%；在安全性方面，未检测到新发不良事件，方案整体可控可耐受。总体而言，2.0 mg/kg维迪西妥单抗对所有HER2表达的晚期乳腺癌患者剧表现出了较好的疗效与安全性。C006研究的中期结果表明，在81例HER2阳性肝转移的晚期乳腺癌患者中，维迪西妥单抗与拉帕替尼联合卡培他滨相比疗效更优（ORR为63.2%对39.5%，中位PFS为12.5个月对5.6个月），基于此，NMPA将其纳入突破性治疗品种认定，目标人群为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性肝转移晚期乳腺癌患者。目前，C006研究的第二阶段已于2021年8月启动，同时C012研究也在紧锣密鼓地进行中，期待后续更多成果公布。

综上，维迪西妥单抗在乳腺癌领域整体覆盖人群约60%~70%，范围更广，同时安全性佳，无致死性药物毒性，是一款令国人骄傲的原研ADC。

【博采众长之维迪西妥单抗临床探索与发现探讨】

1.您是否认为国创-维迪西妥单抗的成功上市与获得西雅图基因26亿美金全球代理费，对于中国生物制药创新具有里程碑意义？（单选）

2.您是否认为国创-维迪西妥单抗是一个非常好平衡疗效与安全性的ADC药物？为什么？（单选）

3.您未来倾向于维迪西妥单抗应用于HER2阳性乳腺癌哪个治疗阶段？（多选）

4.您未来倾向于维迪西妥单抗应用于HR阳性，HER2低表达乳腺癌哪个治疗阶段？(多选）

5.您是否认为荣昌生物：维迪西妥单抗将会助力推动中国乳腺癌领域与世界同步构建全新的分子分型体系（如：HER2低表达分型，PI3K突变分型，复旦TNBC分型等）？（单选）

国创ADC维迪西妥单抗获得西雅图基因高达26亿美元的全球代理费，对中国生物制药业无疑具有里程碑式意义。维迪西妥单抗能够走出国门，源于国际医学界对其疗效与安全性的高度认可，特别是在现有数据中，维迪西妥单抗与同类药物相比三级及以上药物相关不良事件发生率更低，达成了疗效与安全性的较好平衡。

关于维迪西妥单抗未来可应用于HER2阳性乳腺癌或HR阳性且HER2低表达乳腺癌的治疗阶段，专家观点不一，众说纷纭，对于HER2阳性乳腺癌，所述观点并不局限于吡咯替尼/和T-DM1治疗失败后、各线HER2阳性以及新辅助或辅助强化的早期乳腺癌等，对于HR阳性且HER2低表达乳腺癌，支持观点包括内分泌治疗失败后、内脏危象乳腺癌内分泌治疗前、肝转移晚期乳腺癌的转化等，这也间接体现了与会专家对于维迪西妥单抗未来发展的极高期待。

值得一提的是，多数专家均认可，维迪西妥单抗对HER2低表达实体瘤患者的治疗优势将助力推动中国乳腺癌领域与世界同步构建全新的分子分型体系，助力中国实体瘤诊疗走在世界前列。

感谢江苏省肿瘤医院冯继锋教授、中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、河南省人民医院刘慧教授、新疆医科大学附属肿瘤医院孙刚教授、中南大学湘雅医院王守满教授、西安交通大学医学院第一附属医院杨谨教授对该篇章热点话题的探讨解答。

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂