RCC文献月评第三期——专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

“肾癌文献月评”第二季再次扬帆起航，中华医学会泌尿外科学分会（CUA）青委点评组将继续围绕肾癌的临床诊断、药物治疗、手术切除、基础研究等相关内容，以专业视角多维度关注、分析肾癌领域学术成果，以期为各位同道带来帮助。本期为肾癌文献月评2021-2022年度第三期 。

本期汇总2021年8月-9月发表的肾癌领域文献，精选其中3篇热点高水平研究，包括潜在促进肾癌发生的生物标志物、培唑帕尼与抗高血压药物同时服用的预后以及仑伐替尼联合依维莫司在非透明细胞肾癌中的应用，由吉林大学第一医院侯宇川教授，郑州大学第一附属医院贾占奎教授，烟台毓璜顶医院石磊教授进行点评。

（1）通过抑瘤素M刺激内皮细胞重编，促进VHL缺失的肾脏组织引发炎症及肿瘤发生

摘要：透明细胞肾癌（ccRCC）是RCC最常见的亚型，其进展与慢性炎症有关。大约70%的ccRCC病例与希佩尔·林道（VHL）肿瘤抑制基因的失活有关。然而，目前还不清楚VHL突变促进组织引发炎症和肿瘤发生的原因。VHL编码E3泛素连接酶的底物而识别亚基，并以低氧诱导因子α（HIF-α）亚基为靶点。研究通过将小鼠的Vhlh基因敲除，发现除了增生及转化成透明细胞外，还会导致严重的炎症和纤维化。有趣的是，尽管内皮细胞（ECs）不受基因影响，但其基因表达发生明显变化，这表明其在促进炎症和肿瘤发生中起到了作用。抑瘤素M（OSM）通过介导VHL缺失的肾小管细胞和ECs而发挥相互作用，从而使激活的ECs诱导巨噬细胞的募集和极化。依赖于OSM的微环境也促进了外源性肿瘤的转移。因此，OSM信号通过VHL缺陷的肾小管细胞启动炎症及致瘤，OSM在ccRCC的发生和进展中起到了关键作用。

侯宇川 教授

吉林大学第一医院

【专家点评】

约70%透明细胞肾癌与VHL肿瘤抑癌基因的遗传或表观遗传缺陷有关，在既往研究中显示，VHL在肿瘤发生中的重要作用与HIF-α的上调相关，缺氧诱导因子HIF的上调与血管新生、代谢失衡及肿瘤的恶性进展相关。而VHL的缺失如何影响周围环境而引发透明细胞肾癌的机制目前尚不清楚。本文就抑瘤素M（OSM）如何介导VHL缺陷和ECs之间的作用关系进行研究，并发现OSM信号通过VHL缺陷的肾小管细胞启动炎症和致瘤微环境的重建，以上是基础研究，仍需要进一步研究验证。

图1. 条件性 Vhlh 敲除肾脏显示的炎症和致瘤表型。

图2. Vhlh^KO小鼠或人ccRCC肾组织ECs中p-JNK/ p-JnK表达增加，血管密度和血管通透性增加。

图3. OSM和OSMR的细胞类型特异性表达。

OSMR：抑瘤素 M 受体。

（2）舒尼替尼或培唑帕尼一线治疗转移性肾细胞癌患者的同时，进行心血管药物治疗对生存期的影响

研究背景：转移性肾细胞癌（mRCC）常伴有各种合并症，包括心血管疾病等。尽管这些患者广泛地共同暴露于靶向治疗和心血管药物，但共同暴露对mRCC患者预后的影响尚不清楚。

研究目的：评估心血管药物的使用与mRCC患者生存期之间的关系。

研究方法：研究纳入343例接受舒尼替尼或培唑帕尼一线治疗的mRCC患者。回顾分析从肾细胞癌信息系统（RENIS）临床登记处和医院信息系统获得的临床资料。根据常用药物的使用情况比较无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），包括降压药 [即β受体阻滞剂 (BBs) 、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂] 、乙酰水杨酸（阿司匹林）、他汀类药物和质子泵抑制剂。

研究结果：单因素Cox分析评估药物对患者生存的影响，结果显示只有BBs与PFS [风险比 (HR) 0.533,P<0.001] 和 OS (HR 0.641,P=0.006) 显著相关。使用BBs患者的中位PFS和OS分别为18.39个月和37.60个月，而不使用BBs的患者分别为8.16个月和20.4个月 (分别为P<0.001和P<0.001) 。Cox多因素分析显示，BBs对PFS (HR 0.428,P=0.001) 和OS (HR 0.518,P=0.001) 均有影响。

研究结论：这项回顾性研究的结果表明，对于一线接受舒尼替尼或培唑帕尼治疗的mRCC患者，使用BBs与良好预后相关。

贾占奎 教授

郑州大学第一附属医院

【专家点评】

肾细胞癌中位发病年龄在64岁左右，对于这个年龄段的患者来说，可能同时伴有高血压症状，因此这一类患者在进行晚期肾癌一线治疗之前可能同时还在服用降压药。而以培唑帕尼为代表的TKIs类药物，目前在中国晚期肾癌的一线治疗中仍然起着关键作用。既往有研究发现，基线接受降压药与未接受降压药对服用TKIs晚期ccRCC的治疗反应率相似。本研究验证发现，同时服用β受体阻滞剂（BBs）与培唑帕尼或舒尼替尼治疗的PFS/OS显著相关，与良好预后相关。本研为临床晚期ccRCC患者的综合治疗打下基础，但仍需进一步验证。

表1. β 受体阻滞剂使用情况下的无进展生存期和总生存期。

图4. 使用β-受体阻滞剂(BBs)的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的Kaplan-Meier评估。

（3）仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的单臂、多中心、II期临床研究

研究背景：非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）在RCC占比≤20%。仑伐替尼 (多靶点酪氨酸激酶抑制剂) 联合依维莫司 (mTOR抑制剂) 被批准用于既往接受过一种抗血管生成抑制剂治疗晚期RCC的联合方案 。

研究目的：探讨仑伐替尼联合依维莫司一线治疗晚期nccRCC的有效性和安全性。

研究设计及受试者：一项开放、单臂、多中心的II期研究，纳入不可切除的晚期或转移性nccRCC且既往未接受抗肿瘤治疗的患者。

干预措施：口服仑伐替尼（18 mg）以及依维莫司（5 mg），每日一次。

结局测量和统计分析：主要研究终点是研究人员根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性评估。采用双边Clopper-Pearson方法计算ORRs 95%置信区间（CI）。 采用Kaplan-Meier乘积极限法估算中位PFS和中位OS，广义Brookmeyer和Crowley方法估算95% CI。

研究结果和局限性：该研究 (起始日期: 2017年2月20日) 纳入31例nccRCC患者 (乳头状肾细胞癌, n=20; 嫌色细胞癌, n=9; 未分类的肾细胞癌, n=2) 。直到数据截止日期 (2019年7月17日) ，最佳总体缓解为部分缓解 (共8例患者: 乳头状肾细胞癌, n=3; 嫌色细胞癌, n=4; 未分类的肾细胞癌, n=1) ，总体ORR为26% (95% CI, 12–45) 。中位PFS为9.2个月 (95% CI, 5.5-不可估计) ，中位OS为15.6个月 (95% CI, 9.2-不可估计) 。最常见的治疗期间出现的不良事件为疲劳 (71%) 、腹泻 (58%) 、食欲下降 (55%) 、恶心 (55%) 和呕吐 (52%) 。本研究的局限性包括小样本数量及单臂试验的设计。

石磊 教授

烟台毓璜顶医院

【专家点评】

虽然本研究样本量少，但能反应出仑伐替尼联合依维莫司治疗部分患者有效且总体不良反应可控，有必要开展前瞻性随机对照研究证实其有效性和安全性，并探索可能的生物标志物指导个体化精准治疗。

表2. 31例研究受试者的基线人口统计学和疾病特征

BOR=最佳总缓解；CR=完全缓解；PD=疾病进展；PR=部分缓解；NE=不可估计；SD=疾病稳定

a 此图显示了患者第一次肿瘤评估的结果，以及随后肿瘤缓解状态的变化。

b 这些患者的病情长期稳定。

c 该患者完全缓解，但该缓解在数据截断时未得到证实，因此该患者的BOR为部分缓解。

d 初次评估该患者病情稳定，随后部分缓解；由于治疗中断(患者选择)而未证实部分缓解，因此该患者的BOR为疾病稳定。

表3. 按组织学亚型分类的疗效总结

CI，置信区间；IIR，独立成像检查；NA，不适用；NE，未估计；OS，总生存期；PFS，无进展生存期

a 组织学亚型(乳头状肾细胞癌、肾嫌色细胞癌和未分类)的百分比是基于该亚型患者的数量。

b 95% Cl采用双边Clopper-Pearson法计算。

c 持续疾病稳定=持续≥23周。

d 临床获益率=完全缓解+部分缓解+持续疾病稳定。

e 疾病控制率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定。

f 中位PFS和OS采用Kaplan-Meier乘积极限法估算，95% Cl采用广义Brookmeyer和Crowley法估算。

g 鉴于样本量小，对结果的解释应谨慎。

图5. 根据RECIST 1.1版本，通过研究者评估的 Kaplan-Meier 估计PFS(A)和OS(B)。当处于风险的患者少于5人时，生存估计值被截断。

参考文献

1. Hieu-Huy Nguyen-Tran1, et al. Endothelial reprograming stimulated by oncostatin M promotes inflammation and tumorigenesis in VHL-deficient kidney tissue. July 23, 2021; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0345

2. Ondřej Fiala1, Pavel Ostašov,et al. Impact of Concomitant Cardiovascular Medication on Survival of Metastatic Renal Cell Carcinoma Patients Treated with Sunitinib or Pazopanib in the First Line. Targeted Oncology 9 July 2021.

3. Thomas E. Hutson a, M. Dror Michaelson, et al. A Single-arm, Multicenter, Phase 2 Study of Lenvatinib Plus Everolimus in Patients with Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma.European Urology, 80, 2021:162-170.

点评专家介绍

MCC号VOR21092257有效期2022-09-24，资料过期，视同作废。

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