叶酸，可以预防结直肠癌

结直肠癌属于高发肿瘤，其发病率目前在我国有逐年增高的趋势。大约每年造成约28万人死亡，86%的患者确诊时处于进展期和晚期；综合5年存活率低于40%。

因此结直肠癌的预防，是我们消化科医生非常重要的任务。

对于这方面的研究和思考，医生们其实一直在努力。能否通过药物辅助，参与其一级预防。

早在2014年，房静远教授就发表了叶酸用于胃癌和结直肠癌的相关研究，并获得当年度上海市科技进步奖一等奖。这是国内从事叶酸与结直肠癌相关研究最权威的一个。

此后，国内和全球多项对叶酸的相关研究都证明了，叶酸，可以用于结直肠癌的一级预防。

我国的2017年版结直肠癌预防指南指出，结直肠癌的发生主要是腺瘤性息肉的癌变，控制息肉的发生和演变就意味着能够控制结直肠癌的发生。因此指南建议，除了改善生活饮食习惯（比如减肥、戒烟限酒、少吃高热量高脂肪食物），还可以通过服用阿司匹林、叶酸、维生素D等来预防腺瘤的发生。

本文试图从近几年来的相关研究，以及本人的临床治疗经验，和大家探讨一下，叶酸在结直肠预防中的作用和可行性。

本文纯属综述和总结性文章，不具备科普性质，适合于同行交流切磋；不建议患者自行服药。

叶酸预防肿瘤的可能机制

大量的流行病学和临床研究提示,从食物中吸收叶酸的量、血液中叶酸的浓度都与结肠直肠癌发生的风险反相关。

研究表明,叶酸对肺癌、胰腺癌、口腔和咽道癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤、白血病等，也具有明显的防范作用。

叶酸为人体细胞生长和繁殖所必需，叶酸口服吸收后，先后经过二氢叶酸还原酶、四氢叶酸还原酶、5,10-亚甲基叶酸还原酶等作用，生成具有生理活性的5-甲基四氢叶酸。

5-甲基四氢叶酸是一碳代谢的载体和辅酶，也是合成嘌呤核苷酸的基本原料。

叶酸缺乏可以造成甲基化过程障碍，正常的甲基化可以维持染色体稳定性；

甲基化异常，致使一系列的DNA修复损伤、DNA链的断裂和染色体的破坏，会使抑癌基因失活，癌基因表达增加，细胞异常增殖、分化不成熟，最终导致肿瘤的发生。特别对于细胞更新较快的肠道，与结直肠癌的发生关系密切。

而叶酸的供甲基作用参与维持 DNA甲基化状态,抑制肿瘤细胞中癌基因的表达,从而阻断恶性肿瘤病变的进一步发展。

叶酸对于结直肠癌的预防，主要是通过逆转异常的DNA甲基化而实现的。叶酸缺乏引起肿瘤发生前的 DNA 低甲基化, 如补充叶酸, 则 DNA 低甲基化现象可被逆转。

叶酸体内代谢示意图

叶酸的双面性

叶酸在结直肠癌化学预防中扮演双向调节角色, 即在未形成肿瘤前，叶酸起到保护和预防的作用；

但当肠道内肿瘤微小病灶形成时，叶酸反而起促进肿瘤的生长作用。

一项研究将结直肠腺瘤患者作为研究对象，发现补充大量叶酸（1 mg/ 天）并不能延缓肿瘤发展，反而会促进结直肠癌发展。

由于叶酸缺乏可导致DNA合成障碍，从而抑制肿瘤生长；所以在临床上常使用各种叶酸拮抗剂对肿瘤病人进行治疗；在动物实验中也观察到叶酸缺乏可以抑制肿瘤生长，或导致肿瘤退化。

因此，一旦确诊的恶性肿瘤、和高级别上皮内瘤变，不能补充叶酸；中度的异型增生，要慎重考虑补充叶酸。

如何补充叶酸？

研究显示，我国居民的叶酸营养状况普遍低下，北方低于南方，冬春季节低于夏秋季节，男性低于女性。北方地区叶酸营养不良状况较为严重，近40%血浆叶酸值低于正常水平，其中北方男性春季血浆叶酸缺乏率高达60%。

人体不能自身合成，纯天然叶酸广泛存在于动植物、菌类食品中，比如肝、肾、鸡蛋、豆类、酵母、绿叶蔬菜、水果及坚果类，但却极不稳定，易受阳光、加热的影响而发生氧化，且其生物利用率较低，在体内的吸收利用受药物、酒精、其他营养素缺乏等因素影响，所以人类真正能从食物中获得的叶酸并不多。

对于萎缩性胃炎、肠道疾病、有不良嗜好（如大量饮酒）的人群，叶酸的吸收利用更为困难，丢失也更严重。

目前叶酸有不同制剂规格，最早于1947年在美国上市1mg片剂，5mg/ml注射剂，适应症均为由于叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血和孕妇、婴儿、儿童的营养性叶酸缺乏性贫血。

国内的叶酸最早于1959年上市5mg片剂，主要用于叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血。

国家药监局于1997年批准的0.4mg斯利安叶酸片用于预防胎儿神经管畸形出生缺陷，是全球首个上市的用于预防胎儿神经管畸形的叶酸产品。

尽管也算对人体非常重要，但不同的人群对也算的需求也不同，比如孕妇只需要每日补充0.4mg即可；普通人群在食物中获得的即可够用；

出于预防肿瘤的目的，可根据个体的健康状况，补充1-5mg/天。

另外，对于叶酸用于肠癌预防的研究，尚缺乏大量的临床研究来证实。

叶酸缺乏可能带来不同的健康风险，合理补充叶酸可使多种疾病受益，但同时也应该认识到，部分治疗机制尚待进一步确认，期待未来医学专家不断的深入研究，取得更多有利证据，解开叶酸众多功效的神秘面纱。