有“天花板效应”的高级知识分子到了晚期认知呈现断崖式认知下降

78岁的周先生是海归，高级知识分子，某单位的总工程师，会两门外语。2011年5月13日的下午，由夫人陪着来到了我的专家门诊。夫人气质非凡，看了就让人有种想呵护的冲动的那种高贵。

“您好，韩主任，我们是慕名而来的，您看老周的药是否需要调整？”夫人轻言细语，拿出来一堆既往就诊的病例。周先生安静地坐在那里，面带微笑。一眼看上去，怎么也不能把阿尔茨海默病与周先生联系起来。

“您好！周夫人，能否请您举几个他爱忘事的例子？”

“好的，韩主任。丢三落四，整天翻箱倒柜找东西，刚放下东西就忘记。注意力集中不起来，工作上急需写份报告，思路集中不起来，说是总想要睡觉。我们大学在一个班，大学同学聚会，很多同学的名字，他都想不起来了，回到家里后也想不起来。我们每天去楼下公园遛弯，前几天他居然瞬间忘记了路该怎么走。他从前可不是这样，平时他的记忆力最好，什么事情我怕忘记了，都让他帮我记着”。

2005年就出现了“记忆不好”的主诉，当时未引起重视，没有服药

2007年拍了头CT（未见异常）

2008年首次检查神经心理量表

2008年MMSE=21分

2009年继续服改善记忆的药

2011年MMSE=20分

2013年6月20日MMSE=21分，MoCA=19分，AVLT：1，5，5，0，2

2013年完善了散发性阿尔茨海默病基因型检查结果为强阳性

2013年10月19日，患者6-7年前无明显诱因出现记忆力下降，缓慢进展加重，症状无波动，以近事记忆减退为主，远事记忆下降不明显，表现为重复提问，购物时老忘记要买的东西，做饭不能，近5个月出现语言表达异常，经常词不达意，表述不清，尚无迷路现象，性格变得不太爱说话。受教育17年。MMSE=21分，MoCA=17分，CDR=2（中度痴呆），AVLT：1，5，5，0，2……已经是中度痴呆伴有焦虑和抑郁状态。

2015年7月12日，认知功能进展加重2年。记忆力较前明显减退；开始出现命名障碍，如洗衣机等日常用品描述为“东西或者机器”；目前完全分辨不清时间，如上午、下午分辨不清，昼夜颠倒；经常找不到东西，甚至连家电的位置也搞不清楚，如冰箱在哪里；不认得家里人，如女婿或孙女；语言障碍，比如不能完整说一句话，也不能理解别人说的话；出现贪食表现，吃东西不知道饥饱；开始出现远期记忆力下降，不记得过去在美国工作的事情，回国工作的事情完全忘记；最近一周出现幻觉、幻想，虚构事情，总是认为自行车丢了；出现被害妄想，一定要把窗户、门关闭，用东西抵住。目前行动迟缓。BPSD：无急躁易怒的表现。MMSE=7分（2年下降了14分），MoCA=4分，CDR=3（重度痴呆），AVLT：0，1，2，0，2。apoe4/4型。

【分析】患者2005年首次出现“记忆不好”的主诉，当时去医院是看头晕的，家属说医生看面部表情，愁眉苦脸的，诊断了抑郁。记忆问题没有诊断，也没有服药。2007年再次去医院看头晕（4-5年）。2008年主因记忆下降主诉就诊，检查MMSE=21分，诊断记忆下降，开始服用“哈伯因”等国产胆碱酯酶抑制剂。2011年复查MMSE=20分，控制了3年未进展。但是，2013年6月20日复查MMSE=21分，MoCA=19分，AVLT：1，5，5，0，2；同年10月复查MMSE=21分，MoCA=17分，CDR=2，AVLT：1，5，5，0，2。2013年5月开始迅速下降。

2005年没有检查MMSE，不知道会是多少分。已经有主诉了，当时还在工作，但是注意力不能集中，总是想睡觉，基本不影响日程生活，根据他的受教育年限，估计那时的MMSE应该是24分-26分之间。根据后面2008年到2013年5年间MMSE分数基本在21分没有明显下降，MoCA4个月下降了2分，AVLT基本没有下降。根据这个速度推算，周先生达到轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）应该是在2002年，往前推15-20年，脑内淀粉样蛋白沉积应该在1982-1987年。2002年往前推5-10年，即1992-1997年应该有主观认知下降。但是，即使是受了17年高等教育的高级知识分子及其家人，都没有引起足够的重视，当时并没有因此就诊或者开始服药治疗。2008年进入了轻度痴呆阶段才正式看记忆门诊，检查量表，服用改善认知的药。2013年进入中度痴呆阶段病情开始迅速加重，语言出现问题，词不达意，说不出常用物品的名称等。2015年复查量表MMSE=7分（2年下降了14分），MoCA=4分，AVLT：0，1，2，0，2。从中度痴呆到重度痴呆仅用了2年。家属回忆2016年上半年开始每天都在加重，每天出现一个新的症状。表现出明显的断崖式认知水平下降。

【总结】阿尔茨海默病是中枢神经系统变性病，隐袭起病，逐渐进展，一旦出现临床症状，病情便不可逆转。但是，在早期（SCD阶段）如果能够及时发现，并给予有效的治疗，比如，2021年6月7日美国FDA加速批准上市的抗淀粉样蛋白治疗AD的Aduhelm，或者目前正在国内开展的治病机理与之类似的Ⅲ期药物临床试验的抗淀粉样蛋白治疗AD的新药Gantenerumab或者BACE1抑制剂，应该可以阻断或者起码延缓病情的进展。

如该患者早年读书多，用脑多，认知储备强大，发病晚，在发病之初进展缓慢，但是，到了中重度痴呆阶段，进展速度迅速加快，尤其是到了重度痴呆阶段，认知呈现断崖式下降。念书多，认知储备强大，大脑代偿能力增强，在阿尔茨海默病侵袭人脑之初，不发病，或者极其缓慢进展，这是高认知储备人群的特点。基本相当于是早期开始用药能达到的延缓病情进展的作用，可以跟家人多相处10年和平时光（从2003年到2012年）。但是，到了重度阶段后，认知会出现断崖式下降，到达最后阶段的总的时间是一样的。

我国百姓对阿尔茨海默病的认识，相当于1984年世界上第一个阿尔茨海默病的诊断标准，不达到痴呆的程度不认为是阿尔茨海默病。随着科技发展，辅助检查水平日新月异，2018年美国国立老化研究院-阿尔茨海默病协会发表了阿尔茨海默病诊断最新生物学标准：只要淀粉样蛋白阳性，就意味着具有了阿尔茨海默病的病理改变，进入了阿尔茨海默病连续疾病谱，如果tau蛋白再阳性，那么就可以诊断阿尔茨海默病了。因此，大大提前了阿尔茨海默病的早期诊断时间。就是说比目前的在轻度认知功能障碍阶段诊断阿尔茨海默病提前了5-10年。没有临床症状如何能够诊断阿尔茨海默病呢？

2014年国际阿尔茨海默病临床前期主观认知下降工作组发布了阿尔茨海默病临床前期主观认知下降的诊断框架SCD-I，根据SCD-I我们可以在临床前期发现有阿尔茨海默病患病风险人群，经过淀粉样蛋白检查阳性，就可以诊断为阿尔茨海默病临床前期主观认知下降。现在的检查手段日新月异，但是，我们的患者还不知道，因此，还无法真正实现在阿尔茨海默病临床前期超早期诊断阿尔茨海默病。周先生其实在1992年之后就应该有自我感觉记忆力比从前下降了。只是我们的脑袋里面还没有主观认知下降这根弦，因此想不到为此去记忆门诊就医。当时有的人反对在临床前期诊断阿尔茨海默病，认为即使诊断了也没有药可以预防阿尔茨海默病发生、发展，所以，还是糊涂一些好，不知道自己患上了阿尔茨海默病，还可以快乐地多活几年。事实上，并非如此。周太太回忆，早在2005年因为头晕就诊的时候，医生一眼就看出来了周先生不快乐，愁眉苦脸。因为周先生自己已经感觉到，记忆出了问题，不能集中精力完成工作，因此很焦虑……心情不好，总是被看到愁眉苦脸。所以，早发现，早诊断，早治疗，二级预防还是很重要的。况且，2021年6月7日美国FDA批准了抗淀粉样蛋白聚集治疗阿尔茨海默病的新药：Aduhelm。填补了阿尔茨海默病临床前期药物治疗的空白，为人类彻底根治阿尔茨海默病带来了曙光。我们要为此做好准备，就是要用知识武装好我们的头脑，了解什么是阿尔茨海默病的早期症状，就是健忘，而且，忘记了的事情不能回忆，即使经过提醒也不能回忆。有了知识准备，才能很好地应对，发病时才不会措手不及。起码该知道去医院挂神经内科的记忆门诊。检查脑核磁，血液，基因和量表等。早发现、早诊断、早干预。除了药物干预，非药物干预推迟疾病进程也是一个不错的选择。

阿尔茨海默病早期防治韩璎教授团队