MIT大佬《Nature子刊》综述：无线按需给药(涉及PNIPAM水凝胶)

【摘要】

无线按需给药系统利用外源刺激——声波、电场、磁场和电磁辐射——来触发药物载体。该方法允许以受控释放曲线和最小的脱靶效应递送药物。电子和材料工程的最新进展导致了为特定应用设计的复杂系统的开发。最近，麻省理工学院Seyed M. Mirvakili博士和Robert Langer三院院士团队回顾了无线按需给药系统的发展。团队也研究了由电场、磁场或电磁辐射触发的系统的工作机制、应用、优势和局限性。团队还为此类系统的开发提供设计指南，包括用于评估不同智能给药系统实用性的关键指标。相关论文以题为Wireless on-demand drug delivery发表在《Nature Electronics》上。

【图文解析】

电场

电场可以由静电荷产生，如平行板电容器，或随时间变化的磁场，如感应加热中的焦耳加热。它们已被用于具有不同治疗效果的医学中，例如驱动药物库进行体内药物递送，通过电穿孔和离子导入增强药物分子转运，甚至直接治疗癌症肿瘤，称为肿瘤治疗场（TTF）（图 1a）。

图 1：DDS 和电场。

驱动的药库

电场已被用于激发刺激响应材料，例如导电聚合物，以释放治疗有效载荷。导电聚合物是离子和电子导电材料，可在电解质中电化学氧化/还原时产生体积膨胀/收缩。在用电压激发时，离子插入或排出分别导致聚合物结构的体积膨胀或收缩。电化学还原/氧化使掺杂的药物分子能够受控释放。负载药物（例如胰岛素）的电响应凝胶如聚（二甲基氨基丙基丙烯酰胺）（PDMAPAA）也已被证明在受到外部刺激时释放货物外加电场。类似地，由壳聚糖-接枝物-聚苯胺共聚物和负载有阿莫西林/布洛芬的氧化葡聚糖制备的水凝胶显示出由施加的电压设定的可控释放速率。在这些系统中，施加的电场还驱动介质中的带电分子（电泳），从而提高整体功效。

通过利用导电聚合物的驱动特性，已经制造出微/纳米球来打开和关闭由阳极氧化铝膜制成的药物储库的纳米孔（图 1b）。与掺杂药物分子的导电聚合物和水凝胶不同，该技术能够从大型药物储存系统中快速脉冲释放药物。掺杂有药物分子的导电聚合物—以纳米储存系统的形式—也已被证明可以与电场一起工作（图 1c）。这些纳米 DDS 被皮下注射并在注射前通过将它们与温度敏感的水凝胶混合来固定在组织中。为了能够输送更大的剂量，可以在体内施用薄膜形式的大型储库系统，并在耗尽时移除

磁场

静态和低频磁场

静态和低频磁场可以由磁铁或电磁铁产生。基本电磁铁由一个带磁芯的线圈和一个直流电组成。电源供应。磁场强度与通过线圈的电流成线性比例。静态磁场已被用于使软支架机械变形，渗透有铁磁材料，以排出嵌入其结构中的治疗性货物。该技术已被证明可以在体外和体内按需有效释放治疗有效载荷（图 2a）。然而，从身体内部或外部引起的任何机械变形都可能意外释放内容。为了解决这个问题，脂质体（装有化疗方案）被设计成当暴露于低频（10 kHz）交变磁场时按需释放药物49。这种工程结构由附着在脂质体上的磁性纳米颗粒链组成。在 10 kHz 的磁场下，来自链的振动会破坏膜并将药物释放到肿瘤中（图 2b）。

图 2：DDS 和磁场。a，DDS 的静态磁场激发。上图：当受到~38 A m−2 的垂直磁场梯度时，纳米多孔铁凝胶圆柱体的高度降低了~5%。e，当温度 (T) 低于 LCST 时，水凝胶会膨胀，而高于 LCST 时，它会收缩并释放货物。f，建议的膜横截面示意图，显示纳米凝胶颗粒（蓝色）、氧化铁纳米颗粒（黑色）和乙基纤维素基质（浅棕色）。

高频磁场

已采用多种方法在药物输送和热疗中利用高频磁场进行肿瘤消融 最有前途的设计之一是使用 MNP 从微/纳米空心胶囊（例如脂质体）或固体颗粒（例如, 聚合物基)。例如，嵌入载药可生物降解聚合物（如聚乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）中的 MNP（如 Fe3O4、γ-Fe2O3）已被证明在交变磁场激发时会触发和释放货物。场（100 kHz 到 200 kHz）。加热时，聚合物网络会发生结构重排，从而增加药物的扩散速率（图 2d）。使用这种技术，已经证明了脉冲释放曲线。

已经提出了另一种设计，该设计采用低临界溶液温度 (LCST) 水凝胶（例如，聚（N-异丙基丙烯酰胺）（pNIPAM））的热触发，由交联的长聚合物链网络制成，以促进药物释放。LCST 水凝胶在其聚合物链中具有疏水和亲水链段的组合。在低于 LCST 的温度下，水凝胶由于与水的亲水相互作用占主导地位而膨胀并吸收药物。然而，在高于 LCST 的温度下，与水的氢键被破坏，聚合物链之间的疏水相互作用占主导地位 ，导致水凝胶的消溶胀和货物的释放（图 2e）。该技术已被证明可按需“突发”释放用于干细胞增殖的药物和生物活性蛋白

电磁辐射

电场和磁场的同步振荡产生电磁波（或它们的量子、光子）。 电磁辐射的波长范围很广，包括无线电波和微波、红外线、可见光、紫外线、X 射线和伽马射线（图 3）。这些频段为 DDS 和其他医疗设备提供了独特的特性，其中一些尚未被探索。

图 3：电磁辐射谱。

无线电波和微波

射频波是由导体中带电粒子的加速产生的。无线电波的频谱范围低至 30 Hz 至 300 GHz，对应的波长分别为 10,000 km 至 1 mm。1 GHz 到 100 GHz 的频谱通常被定义为微波。联邦通信委员会批准的医疗植入通信服务 (MICS)下有两个频段用于医疗植入物和身体佩戴的医疗设备：401-457 MHz 频段，总带宽为 29 MHz，以及 2,360-2,400 MHz 频段，专用于医疗体域网 (MBAN)（图 3）。射频波已通过两种通用方法在 DDS 中使用。第一个涉及使用 RF 波进行通信和为 DDS 供电，第二个使用 RF 波来激励 DDS（图 4a）。

图 4：DDS 和电磁场（无线电波）。

图 5：作为皮肤组织中频率函数的光穿透深度示意图。

图 6：DDS 和电磁场（红外线到gamma伽马）。

【展望】

药物输送领域是跨学科的，包括高分子化学、医学、材料科学、生物学和越来越多的电气工程。正如这里所强调的，电气工程可以在智能和功能性 DDS 的设计中发挥重要作用，考虑到纳米电子学的最新进展，预计未来几年电子产品将越来越多地集成到智能 DDS 中。电子驱动的、完全可控的 DDS 可以提供对释放曲线以及释放时间的动态控制。例如，这样的系统可以使化疗方案的释放时间间隔与患者的昼夜节律同步。为DDS添加传感功能还可能实现全自动 DDS，它可以感知血液含量，检测感兴趣的参数（例如糖）的变化，并触发系统释放适当的有效载荷。DDS 将治疗有效载荷输送到目标部位的功能在评估疗效方面非常重要，但药物依从性和依从性是影响整体治疗效果的其他因素。开发可以长期（包括终生）在体内驻留的低成本和高功能DDS可以增强公共健康，并有助于降低长期的医疗保健成本。使用数字和电子系统是实现这些目标的最有前途的方法之一。

参考文献：

doi.org/10.1038/s41928-021-00614-9

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