最恐怖病毒之一“登革热”病毒终于被攻克，药物前景一片光明

“登革热带”延伸到地球的大部分地区，跨越大陆、文化和时区，这是一个由共同命运联系在一起的广大地区：一种蚊子传播的疾病，可以通过一种有点古怪的疫苗为特定数量的人预防。然而，登革热仍然是许多人痛苦的根源，一种没有抗病毒药物治疗的病毒感染。

对抗病毒药物的需求是巨大的。据美国疾病控制和预防中心（U.s.CentersforDiseaseControlandPrevention）的数据，全球40%的人口约30亿人居住在有感染登革热风险的地区。每年有多达4亿人感染登革热，1亿人重病，22000人死于严重登革热。

科学家们正在越来越多地进行一项曾经是艰巨的任务，即“大海捞针”，从现有的数千种化合物的档案中找出一种化合物。进行这种狩猎的原因是为了找到一种能够治疗任何特定疾病的化合物。一般来说，所谓的“大数据”扫描允许通过大量的化学数据库进行搜索。这种类型的搜索已经开始发现一种治疗登革热的化合物，一个研究小组的发现已经开始产生积极的结果。

“登革热病毒是一种蚊子传播的黄病毒，缺乏任何有效的抗病毒治疗，”斯蒂芬妮a.莫昆博士写道，她是一篇关于大数据搜索登革热抗病毒药物的研究论文的第一作者。这项研究由诺华制药公司的一个团队进行，发表在《科学转化医学》上。

“登革热病毒有四种血清型，它们都能引起疾病，包括登革热、登革热休克综合征[和]登革热出血热。因此，抗病毒药物需要对所有四种血清型都有效。

尽管2019年批准了一种预防感染的疫苗，但它的使用仍然有限。这种疫苗只适用于9岁至45岁之间的人，而且只适用于以前感染过的人。更糟的是，这种疫苗在某些人身上引起严重疾病的名声令人怀疑。这也是科学家们一直在寻找一种能够有效治疗这种感染的抗病毒药物的原因之一。

一种有效的抗病毒药物将立即进入制药设备。这种蚊子传播的病毒能引起一系列令人痛苦的症状，这种疾病的特征是高烧、头痛、腺体肿胀和关节难以形容的疼痛。多年前这种病毒性疾病被广泛称为骨折热并非偶然。

Moquin和她的团队主要来自总部位于瑞士巴塞尔的制药巨头的全球实验室和研究中心。尽管诺华公司的专家主导了登革热抗病毒药物的研究，但他们还是得到了犹他大学抗病毒研究所的帮助。诺华团队成员分散在美国加州、新泽西州和马萨诸塞州，他们与新加坡诺华热带医学研究所的同事合作。

该团队拥有庞大的诺华化合物库，可供使用，并将其作为主要来源，该库提供了大量有关潜在候选人的详细信息。近几个月来，类似的搜索也涉及到其他制药公司的化合物库，因为科学家们一直在寻找可以重新用于治疗COVID-19的潜在药物。这种搜索对于药物开发来说并不新鲜，而且越来越多地被用于寻找药物，以解决各种各样的问题：例如抗生素耐药性、癌症和心脏病。搜寻还可以包括搜索其他时代被搁置和遗忘的化合物。

科学家们在化合物库中寻找潜在的药物，这些药物可以敏锐地攻击特定的致病靶点。

“我们利用诺华化合物文库进行了高通量表型筛选，并确定了登革热病毒的候选化学抑制剂，”Moquin报道这一系列化学物质经过优化，以提高抗登革热病毒效力和溶解度等性能。”先导化合物NITD-688对所有四种血清型登革热病毒都显示出很强的效力，并在受感染的AG129小鼠中表现出极好的口服疗效。”

AG129小鼠缺乏α、β和γ干扰素受体信号。干扰素是宿主细胞对病毒产生和释放的一组信号蛋白。一般来说，一个病毒感染的细胞释放干扰素的化学信使，使邻近细胞加强防御。AG129小鼠通常用于登革热研究。

科学家在小动物试验中的发现令人惊讶——从感染时开始，以每公斤30毫克的剂量每天两次口服给小鼠3天，病毒血症大幅度降低。病毒血症是指血液中病毒的数量。当小鼠在感染后48小时再次接受治疗时，用化合物NITD-688治疗也导致病毒血症进一步降低。

为了验证NITD-688确实可能是一种对登革热病毒的四种血清型都具有高度特异性的有效抗病毒药物这一假设，研究小组在实验室大鼠和狗身上对该化合物进行了额外的测试，并发现该化合物具有良好的耐受性，并使病毒血症急剧下降。

这种化合物对登革热病毒有效，因为它抑制了一种关键的登革热病毒蛋白NS4B的活性。这种分子对登革热病毒的复制复合物至关重要，因此对病毒的生命周期至关重要。NS4B与另一种病毒蛋白NS4A协同工作，但由于NS4B被新发现的化合物禁用，这两种蛋白无法继续维持病毒的重要功能。

登革热病毒由两种蚊子传播，这两种蚊子在世界许多地方很常见，特别是在登革热带。例如，埃及伊蚊起源于非洲，但据疾病预防控制中心（CDC）称，埃及伊蚊遍布全球，包括美国大部分地区。白纹伊蚊是登革热病毒的另一种蚊媒。它也是全球性的。除登革热外，这两种蚊子还传播寨卡病毒和基孔肯雅病毒。

对这些蚊子使用皮下注射针头的持续关注是，它们在整个登革热带的活动范围是它们造成相当大伤害的地方。登革热往往是危险地区疾病的主要原因。根据世界卫生组织的数据，该地带覆盖了中美洲和加勒比、南美洲大部分地区、撒哈拉以南非洲、印度和东南亚。

到目前为止，候选药物NITD-688的前景光明。”在大鼠和狗身上的药代动力学研究显示，消除半衰期长，口服生物利用度好广泛的体外安全性分析以及探索性的大鼠和狗毒理学研究表明，7天重复给药后NITD-688具有良好的耐受性，表明NITD-688可能是治疗登革热的一个有希望的临床前候选药物。”