史上最大规模研究，发现延长女性生育年限的新基因

撰文 | 王聪

在过去的 150 年里，人类的预期寿命得到了大幅增加，但大多数女性的自然绝经年龄一直保持在 50 岁左右。女性与生俱来的所有卵子都会随着年龄的增长而逐渐消失。自然绝经年龄由遗传因素和非遗传因素的复杂相互作用共同决定的，二者大约各占50%。

一旦大部分卵子消失，更年期就会发生，更年期是女性在卵巢功能丧失后月经周期的永久停止，而在此之前自然生育能力就已经开始下降。因此，如果能够预测更年期将在何时发生，会使女性及其伴侣在选择何时生育方面具有更大的灵活性，也有助于治疗或推迟更年期的过早到来。

2021年8月4日，英国埃克塞特大学、剑桥大学、丹麦哥本哈根大学、西班牙巴塞罗那自治大学等180多个科研机构合作，在 Nature 发表了题为：Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing（对人类卵巢衰老生物学机制的遗传洞察）的重磅研究论文。

这项大规模研究将人类与生殖寿命相关的基因突变从之前的56个提升至290个，这大大增加了我们对生殖衰老过程的了解，还提供了对哪些女性会更早进入更年期的预测方法。

此外，研究团队还在小鼠中通过操控关键基因CHEK1和CHEK2，成功将它们的生殖寿命延长了25%。

该研究还发现，延长女性的生殖寿命可改善骨骼健康并降低2型糖尿病的风险，但会增加患激素敏感性癌症（例如乳腺癌和卵巢癌）的风险。

研究团队分析了包括英国生物银行（UK Biobank）和基因测序公司 23andMe 在内的许多研究机构的201323名女性的数据集。该研究还与近80000名东亚血统女性的数据进行了对比，发现结果大致相同。

该研究发现了290个与人类生殖寿命相关的基因，其中许多涉及生殖寿命的基因都与DNA修复过程有关。他们还发现，这些基因中的许多基因在出生前即创建人类卵子库时就已经处于活跃状态，而且在整个生命过程中也是如此。

值得注意的是，该研究发现，两个细胞周期检查点通路基因——CHEK1 和 CHEK2，它们调控着各种各样的DNA修复过程。当卵巢中卵细胞DNA损伤时，CHEK1基因会促进对卵细胞DNA损伤的修复，而CHEK2基因则直接破坏掉受损的卵细胞。

研究团队在小鼠上对这两个基因进行了进一步研究，发现过表达CHEK1基因，或敲除CHEK2基因，都可以使小鼠的生殖寿命延长约 25%。这相当于人类多了10年可生育年龄。

该研究还表明，过表达CHEK1基因产生了几代健康、可育的后代，但需要注意的是，CHEK2基因同时也是一个抑癌基因，因此，敲除CHEK2基因的方式可能会导致癌症风险升高。因此，过表达CHEK1基因是延长生殖寿命的更好选择。

因此，那些CHEK1基因活性更高、CHEK2基因活性更低的女性，她们具有更多的卵子，卵子的寿命也更长，更年期更晚到来，因此具有更长的生殖寿命。

那些天然CHEK2基因活性丧失的女性，她们平均比CHEK2基因正常的女性晚3.5年进入更年期。

该研究还发现，那些更早进入更年期的人患2型糖尿病的风险更高，骨骼健康状况较差和骨折风险更高，但她们患卵巢癌和乳腺癌等癌症的风险更低，因为她们CHEK2基因活性更高，而CHEK2基因是抑癌基因。

总的来说，这项超大规模研究表明了基因会影响自然绝经的年龄，也可用于帮助预测哪些女性会更早进入更年期。这项研究也可以帮助女性规划未来，让她们在选择何时生育方面具有更大的灵活性，也有助于治疗或推迟更年期的过早到来。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03779-7

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01710-8