PD-1+TIGIT+CD40，三药联用清除胰腺癌，即将开展临床试验

撰文 | 王聪

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，一些化疗药物虽然有效，但通常会产生耐药性，癌症免疫疗法也难以发挥作用。胰腺癌的5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。

据WHO最新数据，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症（2020年预计新增12万），死亡人数第6的癌症（2020年预计死亡12万）。

但最近麻省理工学院的研究人员开发出了一种三种药物组合的免疫治疗策略，能够消除小鼠胰腺肿瘤，有助于增强人体对肿瘤的免疫防御，将在今年晚些时候进入临床试验。

2021年8月5日，麻省理工学院的研究人员在 Cancer Cell 发表了题为：The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer 的研究论文。

一组研究人员开发了一种免疫治疗策略——PD-1抑制剂+TIGIT抑制剂+CD40激动剂，可以消除小鼠的胰腺肿瘤。这种三药联用策略，可增强人体对肿瘤的免疫防御，并将在今年晚些时候进入临床试验。

人体免疫系统中的T细胞，能够识别并破坏表达癌蛋白的肿瘤细胞，但大多数肿瘤会产生高度免疫抑制的肿瘤环境，使这些T细胞失活，帮助肿瘤逃逸并存活。

目前临床是应用最广泛的免疫疗法是免疫检查点阻断疗法，该疗法通过解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，使T细胞恢复活力，从而摧毁肿瘤。

通过PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，已经成功治疗了多种癌症，也已经有多款PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于黑色素瘤、肺癌等癌症的治疗，而且取得了有益的效果，然而，它们对胰腺癌收效甚微。

研究人员推测，免疫检查点抑制剂对胰腺癌的失败，可能是由于胰腺肿瘤表达肿瘤新抗原（neoantigens）太少，导致T细胞攻击的目标不足，因此即使T细胞受到检查点抑制剂的刺激，它们也无法识别和破坏胰腺肿瘤细胞。

然而，最近的一些研究表明，许多胰腺肿瘤实际上表达了癌症特异性新抗原，这时的研究人员怀疑除了PD-1/PD-L1系统之外，还有其他类似的系统制约胰腺癌中的T细胞功能。

在这篇 Cancer Cell 论文中，研究团队使用胰腺癌小鼠模型进行研究，发现PD-L1在胰腺癌上表达水平并不高。而多数胰腺癌细胞高表达CD155蛋白，该蛋白能够激活T细胞上的TIGIT受体。

当TIGIT被激活时，T细胞就会进入“T 细胞耗竭”状态，在这种状态下T细胞无法对胰腺肿瘤细胞发起攻击。

研究团队进一步对来自在对胰腺癌患者的胰腺癌组织进行分析，观察到大约60%的胰腺癌患者表达TIGIT表达且T细胞耗竭，他们还发现患者肿瘤细胞上的CD155表达水平很高。

研究团队指出，CD155/TIGIT的功能跟PD-L1/PD-1非常相似，肿瘤细胞高表达CD155，当TIGIT阳性T细胞遇到任何高表达CD155的肿瘤细胞后，就会进入T细胞耗竭状态，导致T细胞被关闭。

接下来，研究团队开始探索是否能够利用这一发现让处于耗竭状态的T细胞恢复活力并攻击胰腺肿瘤细胞。研究团队测试了多种抑制PD-1和TIGIT的试验药物的组合，以及CD40激动性抗体。CD40激动性抗体，目前正处于治疗胰腺癌的临床试验之中，它能够激活T细胞并驱动其进入肿瘤中。

在小鼠实验中，研究团队发现，PD-1抑制剂对胰腺癌几乎没有作用，CD40激动性抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂联合使用能够部分抑制肿瘤生长，但并未显著缩小肿瘤。

然而，当CD40激动性抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂三者联合使用时，效果非常显著，在接受这种治疗的胰腺癌小鼠中约有一半的胰腺肿瘤缩小了，更是有25%的小鼠胰腺肿瘤完全消失。此外，停止治疗后肿瘤也没有复发。

据悉，麻省理工学院团队与资助这项研究的Lustgarten胰腺癌研究基金会合作，并找到了两家制药公司，计划在今年晚些时候将该三药组合疗法推进到到临床试验。

目前我们依然没有很好的选择来治疗胰腺癌，它在临床上是一种毁灭性的疾病，如果这种方法能在患者身上产生持久的反应，对于胰腺癌患者来说，无疑是一个巨大的好消息。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.07.007