哪些药物可能诱发药物性间质性肺炎？

间质性肺炎( ILD) 是以肺泡壁为主要病变，也可波及细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，引起一系列病理和生理变化。尽管约 75% 的 ILD 迄今原因不明。但药物性 ILD已有许多报道。本文对可导致药物性 ILD的常见药物进行简要分析。

1 抗癌药物

马利兰（白消安） 马利兰是最早报道的引起 ILD的细胞毒药物，使用 2 ～3 年后可引起肺纤维化，即所谓“马利兰肺”，主要症状有低热、干咳、气短、呼吸困难等，且常因呼吸衰竭或并发肺炎而死亡。马利兰超过 500 mg 肺毒性的发生率迅速增加，而小剂量则发生肺炎较少。苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥有类似作用。

博来霉素 博来霉素最严重的不良反应表现为非特异性肺炎至肺纤维化，甚至快速死于肺纤维化，死亡率高达50% 。一般认为与年龄及剂量呈正相关，药物累积剂量不宜＞300 mg。本病的临床表现视毒性反应发生的速度而异，急性者自觉症状明显，呼吸困难、缺氧、肺功能减退是其基本症状，病程进展缓慢者症状缓和，肺功能的改变往往在临床症状明显之

前就已存在，故在用药过程中期监测肺功能、血气及 X 线胸片有利于早期发现肺毒性的发生，及时停药多数病人能缓慢恢复。此外，合并放疗、氧疗、肝肾功能不全及与其他细胞毒性药物，尤其是环磷酰胺合用时，发生率明显升高。

伊马替尼 伊马替尼(Imatinib)是一种用于治疗费城染色体(Bcr-Abl)阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。目前临床上亦有服用后导致ILD的报导。

他莫昔芬（三苯氧胺） 是治疗早期乳腺癌有效而低毒的药物，现已证实该药物具有激素样和非激素样作用，其非激素样作用之一就是诱导细胞分泌转化生长因子( TGF) 13。TGF 13 可抑制上皮细胞生长并引起成纤维细胞的趋化运动，与放射诱导的多种组织纤维化有相关性，故此认为三苯氧胺能增加放疗诱导的肺纤维化，可能系通过增加 TGF 13 的分泌促进放疗诱导的肺纤维化过程。

其他抗肿瘤药 卡莫司汀、丝裂霉素、氟达拉宾、吉西他滨、伊立替康、长春新碱、培洛霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、氨柔比星、环磷酰胺及异环磷酰胺等也可引起 ILD。尤其环磷酰胺发生率呈非剂量依赖性，亚急性发作时间在开始用药 3 w ～8 年后，甚至在停止治疗 8 年后也可发生。

2.抗菌素类

青霉素类的氨苄西林，喹诺酮类、抗病毒药阿昔洛韦均引起淋巴细胞性 ILD。呋喃妥因可引起急、慢性两种肺间质病变，急性者多在用药 2 h ～10 d 出现症状，有发热、畏寒、干咳、胸痛、呼吸困难、周身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药 24 ～48 h 后消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”。表现与过敏性ILD 相似，急性期及时停药，48 ～ 72 h 后可使症状消失，慢性型多发生于用药后 6 个月～6 年，结果为肺间质纤维化，预后差。

3.心血管药物

胺碘酮 通过在细胞内蓄积引起肺炎的胺碘酮，其发病呈剂量依赖性，小剂量( 200 mg/d) 发生率低( 0. 1% ～0. 5% ) ; 大剂量( 500 mg / d) 发生率为 5% ～ 15% ，1 200 mg / d剂量时发生率则高达 50%; 其次，长期用药发生不良反应的风险性增加。多在连续用药 3 ～ 12 个月后出现 ILD 或过敏性肺炎，约 10%的患者可发生肺纤维化，甚至可致死。

血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 巯甲丙脯酸常因咳嗽停药，发生率为 0. 7% ～16. 7%，多见于女性( 约占 83%) ，且症状轻重与用药剂量无关，临床表现顽固性、阵发性干咳为主，常于卧位时加重，至少部分由 ILD 引起，而后者系变态反应的一种表现。

4.抗风湿药物

甲氨蝶呤( MTX) 可抑制核酸合成必需的活性叶酸的产生，用于恶性肿瘤的治疗，但作为肺损害引起人们关注的是小剂量 MTX 的抗风湿作用，影像学上可见弥漫性磨玻璃影，或者小叶中央型，或者广义间质分布的低密度小结节影。长期应用时发生急性进展性 ILD 的病变类型较多，是由与剂量无关的过敏性反应以及剂量依赖性的细胞损害机制引起的，有的预后极差，需引起重视。糖尿病、低白蛋白血症、风湿性关节炎的肺胸膜病变，曾用过金制剂、柳氮磺吡啶、青霉胺、高龄以及与鬼臼乙叉苷、磺胺类、非甾体抗炎药、巴比妥类药、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物合用增加肺的毒性作用。

5.靶向药物

吉非替尼 是一种酪氨酸酶受体抑制剂，其作用靶点在肿瘤细胞内的表皮生长因子受体( EGFR) ，但 ILD 是吉非替尼罕见且可以致命的不良反应，日本学者 okamot 等报道了首例因服用吉非替尼导致严重 ILD 而死亡的病例。病人用药 8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量糖皮质激素治疗，但仍于给药 13 d 后死亡。推测吉非替尼对EGFR 的抑制作用妨碍了肺部损伤的修复，从而加重了肺部损伤，而已知在出现急性肺部损伤时，EGFR 可以上调，并参与肺部损伤的修复。

厄洛替尼 是一种Ⅰ型人表皮生长因子及受体( HER1/EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖 HER1/EGFR 活性，达到抑制癌细胞增殖的作用。厄洛替尼在单药( 150 mg/d) 临床实验中已被证实能显著延长各种( NSCLC) 病人的生存期，可用于晚期病人的二或三线治疗。厄洛替尼致 ILD 发生率低但后果严重，因此在决定使用厄洛替尼或同类药物时应注意呼吸道症状和影像学所见，尤其是在用药开始后 1 ～2 个月，如发现弥漫性肺间质改变，在除外其他疾病后，应考虑到厄洛替尼导致的肺纤维化可能，及时停药并给予类固醇激素治疗。