11 国家联合研究：奥拉帕尼联合贝伐珠单抗为卵巢癌的一线维持治疗

奥拉帕尼联合贝伐珠单抗作为卵巢癌的一线维持治疗（PAOLA-1临床研究）

背景： 奥拉帕尼作为维持治疗，对于新诊断出患有BRCA突变 的晚期卵巢癌的女性显示出显着的临床益处。无论BRCA突变状态如何，联合维持奥拉帕尼和贝伐珠单抗对患者的影响尚不清楚。

方法： 我们进行了一项随机、双盲、国际 3 期试验。符合条件的患者患有新诊断的晚期高级别卵巢癌，并且在一线铂类紫杉烷化疗加贝伐珠单抗后有缓解。无论手术结果或BRCA突变状态如何，患者均符合资格。患者以 2:1 的比例随机分配接受奥拉帕尼片剂（300 毫克，每日两次）或安慰剂治疗，治疗时间长达 24 个月；所有患者每 3 周接受一次贝伐珠单抗治疗，剂量为每公斤体重 15 毫克，总共长达 15 个月。主要终点是从随机分组到研究者评估的疾病进展或死亡的时间。

结果： 在接受随机分组的 806 名患者中，537 名患者被分配接受奥拉帕尼治疗，269 名患者被分配接受安慰剂治疗。中位随访 22.9 个月后，奥拉帕尼加贝伐单抗组的中位无进展生存期为 22.1 个月，安慰剂加贝伐单抗组的中位无进展生存期为 16.6 个月（疾病进展或死亡的风险比，0.59；95% 置信区间 [CI]，0.49）至 0.72；P<0.001）。对于同源重组缺陷 (HRD) 呈阳性的肿瘤患者，包括具有BRCA突变的肿瘤（中位进展），疾病进展或死亡的风险比（奥拉帕尼组与安慰剂组）为 0.33（95% CI，0.25 至 0.45）没有BRCA突变的 HRD 阳性肿瘤患者的无进展生存期为 0.43（95% CI，0.28 至 0.66）（中位无进展生存期为 28.1 个月对 16.6 个月）。不良事件与奥拉帕尼和贝伐单抗既定的安全性一致。

结论： 在接受包括贝伐珠单抗在内的一线标准治疗的晚期卵巢癌患者中，添加奥拉帕尼维持治疗可带来显着的无进展生存获益，这对于 HRD 阳性肿瘤患者（包括那些没有 BRCA 突变的患者）而言意义重大。（由 ARCAGY Research 和其他机构资助；PAOLA-1 ClinicalTrials.gov 编号，NCT02477644。）。

讨论：

在 3 期 PAOLA-1 试验中，我们评估了新诊断的晚期卵巢癌患者接受化疗和贝伐单抗后接受贝伐单抗的维持治疗，并与安慰剂进行比较。该试验通过显示意向治疗人群的显着无进展生存获益而达到了其主要目标。PAOLA-1 人群代表了大多数晚期卵巢癌患者，因为患者选择不受手术结果或BRCA突变状态的限制。

预先指定的亚组分析显示，奥拉帕尼对BRCA突变和 HRD 阳性肿瘤患者具有无进展生存获益。无BRCA突变的 HRD 阳性肿瘤患者（包括近 20% 的 PAOLA-1 人群，这与预期大致一致）的结果确定了另一个从奥拉帕尼获得显着临床获益的患者人群。在肿瘤 HRD 状态未知的患者中也发现了获益，例如那些测试失败或肿瘤样本不足的患者。

在该试验中，奥拉帕尼加贝伐单抗治疗BRCA突变肿瘤患者的无进展生存获益（疾病进展或死亡的风险比，0.31；95% CI，0.20 至 0.47）与 SOLO1 试验中观察到的结果一致（风险比，0.30；95% CI，0.23 至 0.41），尽管我们试验中对照组的结果有所改善（PAOLA-1 试验中安慰剂加贝伐单抗的中位无进展生存期为 21.7 个月，而安慰剂加贝伐单抗的中位无进展生存期为 13.8 个月） SOLO1 试验中的安慰剂），这可能是由于添加了贝伐单抗或患者选择的差异所致。在比较 SOLO1 试验中的患者与PAOLA-1 试验中的BRCA突变肿瘤患者之间的结果时需要谨慎，因为这两项试验之间存在差异，包括基线特征（表 S3）。PAOLA-1 试验中的患者疾病负担较高，接受前期细胞减灭术的患者比例较低（51%，而 SOLO1 试验中为 63%），而细胞减灭术后残留肉眼可见疾病的患者比例较高（ 35% vs. 22%）和 IV 期疾病（30% vs. 17%）。

PAOLA-1 试验的一个局限性是缺乏奥拉帕尼单药维持治疗比较组，因此很难断定无BRCA突变的 HRD 阳性肿瘤患者（未纳入 SOLO1 试验）是否能获得无进展生存获益。试验）主要是由于奥拉帕尼的添加或奥拉帕尼和贝伐单抗是否产生协同效应。根据临床前数据，抗血管生成治疗引起的缺氧可以诱发或至少增加 HRD，这意味着贝伐珠单抗可能会增加 HRD 阳性肿瘤患者，特别是 HRD- 患者中奥拉帕尼的活性。没有BRCA突变的阳性肿瘤；这一假设还需要进一步探索。有关无二次进展生存期和总生存期的数据目前尚不成熟。尽管 HRD 亚组分析是预先指定的，但它们并不是本试验多重测试程序的一部分。

PAOLA-1 试验中奥拉帕尼组的安全性总体与 SOLO1 试验和疾病复发患者（第 3 期 SOLO2 试验）中报道的奥拉帕尼组的安全性基本一致，但高血压（一种常见的毒性物质）除外。贝伐单抗的作用，这在 PAOLA-1 试验中更为常见。在贝伐单抗中添加奥拉帕尼并不会增加与贝伐单抗相关的已知毒性作用。

PAOLA-1 试验中新诊断疾病患者中骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病或再生障碍性贫血的发生率（奥拉帕尼组为 1%，安慰剂组<1%）与 SOLO1 试验中报告的相似以及涉及疾病复发患者的试验。需要更好地了解和前瞻性登记，以确定面临这些罕见但可能致命的血液学紊乱风险的患者的特征。

两个试验组的健康相关生活质量均未出现临床显着变化。没有证据表明试验组之间的健康相关生活质量存在显着差异。

对于正在接受包括贝伐单抗在内的标准治疗的新诊断晚期卵巢癌患者，在贝伐单抗的基础上给予维持奥拉帕尼可带来显着的无进展生存获益，对于 HRD 阳性肿瘤患者也具有显着的获益。注意到先前定义的奥拉帕尼和贝伐珠单抗的毒性作用，并且还发生了罕见的严重血液学和轻至中度肺部毒性作用。

Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube