83个国际中心联合研究：多西他赛-卡铂卵巢癌化疗一线替代方案

多西他赛-卡铂与紫杉醇-卡铂作为卵巢癌一线化疗的 III 期随机试验（SCOTROC 试验）

背景： 铂类药物和紫杉烷（紫杉醇）的化疗被认为是治疗卵巢癌的标准治疗方法。我们比较了多西他赛-卡铂组合与紫杉醇-卡铂组合作为 Ic-IV 期上皮性卵巢癌或原发性腹膜癌一线化疗的情况。

方法： 我们将 1077 名患者随机分配接受 75 mg/m2 体表面积多西他赛（1 小时静脉输注）或 175 mg/m2 紫杉醇（3 小时静脉输注）。两种治疗后均采用卡铂至血浆浓度-时间曲线下面积为 5。每 3 周重复一次治疗，共 6 个周期；在有反应的患者中，允许额外使用三个周期的单药卡铂。通过Kaplan-Meier方法计算生存曲线，并通过Cox比例风险模型估计风险比。所有统计检验都是双面的。

结果： 中位随访 23 个月后，两组的无进展生存期相似（多西他赛-卡铂的中位生存期为 15.0 个月，紫杉醇-卡铂的中位生存期为 14.8 个月；风险比 [HR] 多西他赛-紫杉醇 = 0.97，95% 置信区间[CI] = 0.83 至 1.13；P = .707），2 年总生存率（分别为 64.2% 和 68.9%；HR = 1.13，95% CI = 0.92 至 1.39；P = .238）和客观肿瘤（分别为 58.7% 和 59.5%；多西他赛和紫杉醇之间的差异 = -0.8%，95% CI = -8.6% 至 7.1%；P = 0.868）和 CA-125（分别为 75.8% 和 76.8%；多西他赛差异-紫杉醇 = -1.0%，95% CI = -7.2% 至 5.1%；P = .794) 缓解率。然而，与紫杉醇-卡铂相比，多西紫杉醇-卡铂的总体神经毒性和2级或更高神经毒性显着降低（>或=2级神经感觉毒性分别为11%和30%，差异= 19%，95% CI = 15%至24%；P <.001；≥2 级神经运动毒性分别为 3% 与 7%，差异 = 4%，95% CI = 1% 至 7%；P<.001）。与紫杉醇治疗相比，多西紫杉醇-卡铂治疗与 3-4 级中性粒细胞减少症（94% 与 84%，差异 = 11%，95% CI = 7% 至 14%；P<.001）和中性粒细胞减少症并发症的发生率显着增加相关。 -卡铂，尽管骨髓抑制不影响剂量输送或患者安全。两组的总体生活质量相似，但许多症状评分的实质性差异有利于多西他赛。95% CI = 15% 至 24%；P<.001；≥2 级神经运动毒性分别为 3% 和 7%，差异 = 4%，95% CI = 1% 至 7%；P<.001)。与紫杉醇治疗相比，多西紫杉醇-卡铂治疗与 3-4 级中性粒细胞减少症（94% 与 84%，差异 = 11%，95% CI = 7% 至 14%；P<.001）和中性粒细胞减少症并发症的发生率显着增加相关。 -卡铂，尽管骨髓抑制不影响剂量输送或患者安全。两组的总体生活质量相似，但许多症状评分的实质性差异有利于多西他赛。95% CI = 15% 至 24%；P<.001；≥2 级神经运动毒性分别为 3% 和 7%，差异 = 4%，95% CI = 1% 至 7%；P<.001)。与紫杉醇治疗相比，多西紫杉醇-卡铂治疗与 3-4 级中性粒细胞减少症（94% 与 84%，差异 = 11%，95% CI = 7% 至 14%；P<.001）和中性粒细胞减少症并发症的发生率显着增加相关。 -卡铂，尽管骨髓抑制不影响剂量输送或患者安全。两组的总体生活质量相似，但许多症状评分的实质性差异有利于多西他赛。95% CI = 7% 至 14%；尽管骨髓抑制并不影响剂量输送或患者安全，但与紫杉醇-卡铂治疗相比，P<.001）和中性粒细胞减少并发症的发生率更高。两组的总体生活质量相似，但许多症状评分的实质性差异有利于多西他赛。95% CI = 7% 至 14%；尽管骨髓抑制并不影响剂量输送或患者安全，但与紫杉醇-卡铂治疗相比，P<.001）和中性粒细胞减少并发症的发生率更高。两组的总体生活质量相似，但许多症状评分的实质性差异有利于多西他赛。

结论： 多西紫杉醇-卡铂在无进展生存期和反应方面似乎与紫杉醇-卡铂相似，但需要更长时间的随访才能明确生存期。因此，多西他赛-卡铂代表了新诊断卵巢癌患者的替代一线化疗方案。

讨论：

在这项随机对照试验中，我们发现多西他赛-卡铂治疗的疗效似乎与紫杉醇-卡铂相似。尽管临床试验永远无法证明完全相等，但我们的研究规模足够大，因此我们可以排除多西紫杉醇治疗与临床上显着较差的无进展生存期相关的可能性（多西紫杉醇的风险率最大增加为 13 %，95%置信区间的上限）与紫杉醇治疗相比。两种方案产生相似的反应率，并且都与可接受的毒性相关。在治疗和随访期间，与紫杉醇-卡铂治疗相比，多西他赛-卡铂治疗与统计学上显着更多的骨髓抑制相关，但统计学上显着较低的神经毒性。

尽管临床前研究表明多西紫杉醇可能优于紫杉醇，但本研究并未证明多西紫杉醇-卡铂治疗相对紫杉醇-卡铂治疗具有无进展或总生存优势，尽管相对较短的随访时间无法对总生存期做出明确的陈述。这些结果数据与其他研究报告一致，这些研究报告的紫杉醇-卡铂治疗初治卵巢癌患者的异质混合物。其他试验中报告的较长生存时间可能反映了它们纳入了预计表现相对较好的人群，例如初次手术后无残留疾病的患者。此外，本试验中进展性疾病的广泛定义可能比其他研究中使用的定义产生更短的无进展时间。

周围神经毒性主要是感觉毒性，但可发展为运动无力是紫杉醇的主要非血液毒性，可能在治疗过程的早期就显现出来。在卵巢癌的主要临床试验中，紫杉醇与卡铂（而不是顺铂）联合使用时，可以降低神经毒性，但不会降低抗肿瘤功效；然而，许多患者仍然经历过神经毒性。我们的数据表明，当紫杉醇被多西他赛取代时，会有进一步的改善。多西紫杉醇治疗期间很少报告神经毒性，除非累积剂量超过 600 mg/m2。在这项试验中，神经毒性比骨髓抑制更成问题，也是紫杉醇-卡铂组早期退出的主要原因。我们的紫杉醇-卡铂组临床显着神经毒性发生率为 30%，高于之前报道的水平，这可能归因于我们采用全面的神经毒性监测方法。

人们越来越认识到癌症患者生活质量测量的重要性，因为治疗的目标是提高生活质量和延长寿命。一般的生活质量测量并不能充分解决卵巢癌的疾病和治疗相关问题，OV28 仪器是专门针对这一未满足的需求而开发的。因此，与紫杉醇-卡铂组相比，多西紫杉醇-卡铂组的生活质量参数有所改善，正如针对卵巢癌患者的经过验证的仪器所显示的那样，因此引起了相当大的兴趣。治疗期间，多西紫杉醇-卡铂组的疼痛和胃肠道生活质量评分下降更多，而紫杉醇-卡铂组的脱发、虚弱以及疼痛增加更多。与多西他赛-卡铂组相比，紫杉醇-卡铂组在 6 个月时和长期随访中身体形象恶化得更严重；两组在神经毒性和 NScore 方面也存在差异。应该指出的是，胃肠道生活质量评分更多地与疾病症状（腹胀、腹痛、饱腹感）相关，而不是与治疗的副作用相关。

Osabe 等人的结果。为解释两个患者组之间的差异提供基础；总体而言，该报告表明，患者认为 EORTC 生活质量量表中 5 到 10 之间的差异为小，10-20 为中等，大于 20 为大。根据这些标准，两组之间在脱发、疼痛和神经毒性（急性/持续性）生活质量方面的差异是中等的；其余差异都很小。

NCIC-CTC 毒性量表连续等级之间的平均 NScore 差异约为 3.0（存档数据，英国格拉斯哥癌症研究中心试验单位）；这种差异可用于解释急性（平均差异 = 1.76）、持续（平均差异 = 1.73）和长期（平均差异 = 1.00）时间段内各组之间平均差异的临床意义。这些结果阐明了神经毒性对生活质量的影响，迄今为止，通过使用经过验证和可靠的仪器，这一点还没有得到很好的阐明；支持早期结果，即接受多西紫杉醇治疗的卵巢癌患者神经病变发生率较低；并同意以下观察结果：多西紫杉醇的神经毒性比紫杉醇轻，并且不具有剂量限制性。

SCOTROC 1 的神经毒性数据已独立纳入一项回顾性研究，该研究评估化疗引起的神经病变与卵巢癌其他症状及其治疗相比对生活质量的影响。这项研究的主要发现是，57% 的顺铂治疗患者和 62% 的紫杉醇治疗患者出现临床上显着的神经病变，生活质量降低了 17% 至 24%。通过分析 SCOTROC 的初步数据，估计严重化疗引起的神经病变会使生活质量降低 10% 至 20%。

与紫杉醇-卡铂治疗相比，多西他赛-卡铂治疗与3-4级中性粒细胞减少症的统计学显着增加相关，但死亡率并未增加。尽管多西紫杉醇-卡铂的复杂骨髓毒性发生率较高，但总体发生率较低（约 10%），并且不会影响剂量输送或安全性。此外，预防性抗生素的广泛使用和集落刺激因子的出现使得骨髓抑制化疗能够安全进行。此外，另一项研究(表明，将多西紫杉醇减少至 60 mg/m 2不太可能影响生存。

苏格兰妇科癌症试验组的研究工作已转向评估序贯化疗方案，包括四个周期的单药卡铂（AUC 较高为 7），然后是四个周期的多西紫杉醇治疗。这种方法SCOTROC 2 计划正在进行的可行性试验的结果将被一起分析，以构成未来III期试验的基础，该试验将探讨这种序贯治疗相对于传统同步化疗的优点。

总之，对于新诊断的 Ic-IV 期卵巢癌，多西他赛-卡铂治疗应被视为紫杉醇-卡铂治疗的替代方案。多西他赛-卡铂治疗提供了与紫杉醇-卡铂治疗相似的无进展生存水平，同时降低了神经毒性水平并改善了治疗相关的生活质量水平。

Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma - PubMed