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副标题：波形控制的电合成技术克服Kolbe偶联的局限性

Kolbe偶联反应（Kolbe于1849年报道）是最古老的电化学反应之一，也可能是有机合成历史上第一个构建C-C键的反应（图1A）。大体来说，Kolbe反应中两分子羧酸在电极上发生电化学脱羧偶联，释放二氧化碳，形成Csp3–Csp3键。由于羧酸在生物质衍生物中非常常见，这一反应在工业中最有前景的应用方向之一是生物质及其衍生物的催化转化，以减少人类现代社会对石油产品的依赖。然而，由于反应条件苛刻、化学选择性低以及对贵金属电极的依赖，该反应的应用范围多年来一直相当受限，在主流有机合成中非常罕见。近年来，合成化学家认识到使用不同波形来输送电流可作为提高反应性和选择性的手段。2021年，化学家利用快速交替极性（rapid alternating polarity, rAP）波形实现了羰基还原的化学选择性，而这利用常规电化学和化学方法无法实现。即使采用相同的反应条件，通过简单将波形从常规直流（dc）改变为rAP就可获得完全不同的结果。并且，这种策略也适用于化学选择性Birch型还原。

近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的Yu Kawamata和Phil S. Baran等研究者利用波形控制的电合成技术，为Kolbe偶联反应长期以来的局限性提供了简单易操作的解决方案。具体而言，只需将电位波形从经典直流转换为快速交替极性，就可使Kolbe偶联反应兼容此前难以兼容的多种官能团，并且可使用廉价、可持续的碳基电极（无定形碳）（图1B）。基于该反应，研究者用易得的羧酸（包括生物质衍生的羧酸）制备了多种有价值的分子，包括非天然氨基酸和聚合物构建砌块等。机理研究表明波形在调节电极周围局部pH值方面具有重要作用，丙酮作为非常规反应溶剂也发挥了关键作用。相关工作发表于Science。

图1. 经典Kolbe反应的挑战和使用rAP的突破。图片来源：Science

首先，作者以不适用常规Kolbe反应的生物质衍生羧酸——10-十一碳烯酸（1）为模板底物对反应条件进行筛选（图1C），初步研究表明因电极钝化导致传统条件下Pt电极进行直流电解并没有获得二聚产物4（$10,000/g），而在直流条件下改变碱、溶剂和电极均没有获得产物。值得注意的是，若在Entry 4的相同条件下（Me4N•OH为碱、丙酮为溶剂、RVC/RVC为电极）将波形从dc切换到rAP（50 ms，10 Hz），可以63%的分离收率获得产物4。对电极的筛选发现不需要Pt电极也可顺利反应，而碳电极的类型对反应至关重要，其中网状玻璃碳（RVC）效果最好。此外，该反应也可以使用廉价易得的碱性氢氧化钾（KOH）替代Me4N•OH。其次，作者还以4-苯基丁酸（2）为模板底物对rAP-Kolbe反应进行了探索（图1D），结果表明在传统的Kolbe反应条件下Pt电极钝化导致反应停止，而在RVC电极中无论何种电流密度均以芳烃氧化产物5和6为主。相比之下，rAP-Kolbe反应则以70%的分离收率获得所需的二聚体7，并且未检测到芳烃氧化副产物。

图2. rAP-Kolbe 反应的底物拓展。图片来源：Science

在最优条件下，作者对rAP-Kolbe反应的底物范围进行了探索（图2A），结果显示一系列不同基团取代的伯羧酸均可顺利进行该反应，包括：酯基（8-10、16-18）、氨基甲酸酯（11、17-19）、游离羟基（12）、酮羰基（13）、缺电子（15）和富电子芳烃（16）、芳基卤化物（15）、末端和内部烯烃（4和14）。需要指出的是，该方法可以一步法获得许多高附加值的构建砌块，例如：1）从琥珀酸单甲酯出发一步制备己二酸的重要前体己二酸二甲酯（8），而先前的方法则是通过生物质衍生物经贵金属催化的加氢甲酰化等四步反应构建；2）ε-己内酰胺（~$3/kg）经rAP-Kolbe反应构建C-C键来制备聚酰胺1010的前体二胺（11），而先前的方法则需要三步操作；3）10-羟基癸烯酸（衍生自蓖麻油）在rAP-Kolbe反应条件下可以84%的分离收率获得聚乙烯的可降解替代品的重要组成部分——二醇（12），而传统方法则使用危险氢化铝锂（LAH）还原相应的二酸；4）乙酰丙酸一步法制备潜在的有价值构建砌块二酮（13，$3,000/g）；5）氢化肉桂酸衍生物一步转化为化合物15和16；6）受保护的天冬氨酸经rAP二聚化可以获得强效变构抑制剂的重要中间体（17，~$5,000/g），极大地缩短了从外消旋体出发七步合成的步骤；7）谷氨酸衍生物经rAP二聚化获得二聚氨基酸（18），而传统方法则是通过低产量的Kolbe反应或非天然氨基酸的烯烃复分解反应制备；8）同源偶联获得双氮杂环丁烷（19，其盐酸盐$1,600/250 mg）。

此外，该方法还能适用于异源偶联（图2B），并且廉价的天然氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）在不消旋的情况下能转化为有价值的非天然氨基酸（20-27），极大地简化了传统合成方法。例如：1）以简单易得的原料一步获得20（~$50/g）和21（~$520/g），而获得此类结构的最常见方法包括拆分、生物催化、不对称氢化和手性辅助或手性池化学；2）一步法获得三氟正亮氨酸（22；~$5,000/g），而唯一已发表的对映选择性合成需要化学计量的手性镍络合物；3）利用该方法可以一步获得含有烯烃的氨基酸（23，~$1,000/g），而先前的方法在不对称氢化前费力地制备关键中间体或用于不对称偶联的定制配体；4）用于结构-活性关系研究的苯丙氨酸同源物（24）、微调肽链的同型赖氨酸（25，~$1,600/g）、具有生物活性的α-氨基庚二酸（26，~$5,000/g）以及含有酮结构的非天然氨基酸（27，~$5,000/g）同样能一步法构建，极大地简化和改善了前人报道的步骤。尽管使用rAP显著改善了官能团兼容性，但对氧化还原敏感的官能团（如：末端炔烃（28）、烷基卤化物（29）、杂环（30和31））兼容性仍然较差（图2C）。

图3. 后期应用。图片来源：Science

接下来，作者对该反应的后期应用进行了探索，具体而言：1）使用生物质衍生的羧酸（1，200 mmol）和（32，300mmol），分别以65%和43%的分离收率获得1,19-二十碳二烯（4）和2,7-辛二酮（13，图3A），并且在大规模反应中不需要刻意隔绝空气和水分；2）端烯产物（4）可通过一系列反应转化为构建砌块（33-39），后者有可能应用于聚合物添加剂或商用聚合物的可降解替代物（图3B）；3）从rAP-Kolbe反应衍生的单体（13）和（38）出发，合成了一种新型聚合物（40），后者可在含水酸性条件下降解（图3C）；4）该反应还可以实现非天然氨基酸（22）的大规模制备，证明了该反应在精细化工行业的应用潜力（图3D）。

图4. 反应机理研究。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）自由基加成反应证明了该反应涉及自由基中间体，其中自由基是通过氧化脱羧产生的，并且净转化是通过丙酮还原平衡的氧化脱羧作用（图4A）；2）粗产物的1H NMR谱中检测到了0.5 equiv异丙醇，这表明丙酮在反应中作为电子给体和质子受体；3）对酸性敏感的硅醚化合物（48）分别在dc-和rAP-Kolbe反应中的实验结果表明rAP-Kolbe反应可以通过快速极性切换来避免电极钝化、其它官能团氧化与脱羧过程竞争（图4B）。由于快速震荡，在阳极就不会产生持久性酸性电极表面，进而使得脱羧氧化过程会优先发生；4）对反应进行pH检测后，发现dc-Kolbe反应中阳极周围的pH值较低；5）2在有/无碱条件下的循环伏安图（CV）表明无碱条件下在2V以上出现氧化峰（图4C，左图），这与文献中报道的芳烃氧化电位相一致，而加入1 equiv. Me4N•OH后在1.3V左右出现了一个新的峰（图4C，右图），这是烷基羧酸盐的典型氧化电位。综上所述，在dc-Kolbe反应中，因阳极局部酸性环境导致2在直流电解下以中性形式被氧化，导致芳烃氧化。与之相反，2在rAP体系下被氧化为脱质子形式，进而导致选择性脱羧而不是芳烃氧化。此外，电极pH值的调控是有机合成电化学中一个易被忽视的现象，此转化进一步说明了改变波形对反应过程的深远影响。

总结

Phil Baran等研究者利用波形控制的电合成技术，即将电位波形从经典直流转换为快速交替极性，简单地克服了Kolbe偶联反应上百年来的局限性，兼容多种官能团，并能够在廉价、可持续的碳基电极上进行反应。毫无疑问，这一突破为Kolbe偶联反应的应用拓宽了道路，也有利于基于生物质衍生羧酸生产化学品的工艺开发。

Overcoming the limitations of Kolbe coupling with waveform-controlled electrosynthesis

Yuta Hioki, Matteo Costantini, Jeremy Griffin, Kaid C. Harper, Melania Prado Merini1, Benedikt Niss, Yu Kawamata, Phil S. Baran

Science, 2023, 380, 81-87. DOI: 10.1126/science.adf4762

（本文由吡哆醛供稿）