怀过结构异常胎儿的孕妇，再次妊娠时，还需产前诊断吗？

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胎儿结构异常与其染色体/基因异常相关性大，为介入性产前诊断指征，国内外共识及指南均建议该类孕妇行胎儿染色体微阵列分析，以排除胎儿染色体异常可能，减少出生缺陷的发生。

但该类患者再次妊娠是否会受到上次异常妊娠影响，再次妊娠胎儿结构异常或染色体异常的风险是否增加？

广东省妇幼保健院医学遗传中心对此问题作出如下研究：

研究对象

选取既往超声提示胎儿结构异常(不包括超声软指标及胎儿生长发育受限等)且本孕于广东省妇幼保健院番禺院区产前诊断门诊行介入行产前诊断的患者共计212例。孕妇年龄19～44(31.1士4.95)岁，穿刺孕周11～33(19.2士3.06)周。

212例患者共计有228次既往胎儿异常病史，其中196例患者发生1次胎儿结构异常，15例患者发生2次胎儿结构异常(7个2次异常为相同系统)，1个连续3次超声异常(胎儿水肿)。

228次胎儿异常史中，行介入性产前诊断的胎儿有87个（37.3%）（包括核型分析、染色体微阵列分析或医学外显测序检查），其中60个胎儿检出61 处异常（70.1%）。

212对夫妻中，共有76 对行对应遗传学检查，占比35.8%，其中29个人（19.1%）检出异常30个。

研究结果

212个既往胎儿结构异常孕妇行介入性产前诊断，其中17例因高龄或唐筛风险而选择只行核型分析，结果均正常，6例因既往胎儿基因检测异常或此孕再次出现既往相同症状而行胎儿基因检测，余孕妇均行核型分析及染色体微阵列检测（chromosomal microarray analysis，CMA）。结果发现 21个异常。

根据既往胎儿异常次数将此次妊娠产前诊断结果细分为2组，

A组：1次胎儿异常史组（n=196）；

B 组：多次胎儿异常史组及（n=16）。

A组检出非整倍体1例、微缺失/重复7例、基因异常1例、染色体易位携带者2例，异常检出率5.6%（11/196）；

B组检出微缺失/重复4例、基因异常1例、AOH1例、染色体易位携带者1例，异常检出率43.8%（7/16）。两者之间差异有统计学意义（P<0.05）。

根据既往是否行异常胎儿的遗传学检查及结果正常与否，将此次妊娠产前诊断结果再细分为3组，

a组：既往胎儿染色体/基因异常组（n=59）；

b组：既往胎儿染色体/基因正常组（n=25）；

c组：既往胎儿异常原因未查组（n=123）。另有5个既往有2次胎儿异常而只行1次遗传学检查且无阳性发现的病历未纳入其中分析。a组检出4个微缺失/重复，1个平衡易位携带者，2个杂合性缺失（absence of heterozygosity，AOH），异常检出率11.9%（7/59）；b组未检出异常；c组检出非整倍体1例、微缺失/重复6例、基因异常2例、AOH2例，异常检出率8.9%（11/123）。三者之间差异均无统计学意义。

研究结论

人群中先天畸形的比例约为3%～5%，能在产前发现的异常约为3%。以往认为先天畸形染色体异常率超过5%，单一畸形和多发畸形胎儿染色体异常概率亦不相同，前者约为2%，后者约为43%。

既往胎儿染色体异常，夫妻再次妊娠的复发情况取决于双方是否为携带者。据文献报道，不良孕产史夫妇染色体核型异常检出率为5.42%，显著高于正常育龄人群的0.37%，提示胎儿染色体异常时夫妻双方行对应遗传学检查的必要性。

针对夫妻双方染色体异常，可选择胚胎移植前诊断来避免对应染色体异常的发生。本研究中，10对夫妻为双方之一平衡易位携带者，其中3对再次妊娠时选择胚胎植入前诊断，其余7对夫妻自然妊娠，2对再次检出胎儿染色体部分单体部分三体而终止妊娠。

付杰等(2014)分析了各类不良孕产史孕妇羊水染色体核型分析分特点，发现原因不明（大部分为产前或产后发现的结构畸形）组染色体异常比例为4.3%，其中大半为染色体多态性（22/36），其次为非整倍体（8/36）；而孕育过染色体异常患儿的孕妇胎儿染色体异常检出率为2.5%。

本研究中，胎儿畸形史孕妇产前诊断总异常检出率为9.9%（21/212），其中既往胎儿产前诊断异常的孕妇再次产前诊断异常检出率为11.9%，均明显高于文献报道，可能与样本量、纳入标准及检测方法不同等有关。

有胎儿结构异常史的孕妇再次产前诊断异常结果中，近一半为染色体微缺失/重复，可见染色体微阵列分析技术在这类患者产前诊断中的重要性。国内外已有多项研究表明，在胎儿畸形的产前诊断中，CMA较核型分析可多检测出4.6%～8.2%的染色体异常，使其成为胎儿异常的一线产前诊断方法。而在超声正常的胎儿中，CMA亦可额外检出1.4%的染色体异常，总体上CMA使常规核型分析所获得的染色体异常检出率提高2倍。

本研究中，既往胎儿产前诊断结果异常及未行产前诊断的孕妇再次产前诊断异常检出率有高于既往胎儿产前诊断结果正常孕妇的倾向，提示这两类孕妇行产前诊断的必要性可能更高。

另外研究还发现，既往多次胎儿结构异常的孕妇再次产前诊断异常结果检出率显著高于单次，其中多次同种异常连续发生时，提示胎儿基因异常的可能性增加，需进行胎儿基因检测。

综上所述，超声发现胎儿结构异常时，应完善胎儿染色体/基因检测，必要时夫妻双方行对应遗传学检查，在明确病因的同时，也为下次妊娠做参考及指导。