从元朝开始，西藏正式被纳入中国中央政府实际管辖之下，元朝首次在西藏设置中央机构总制院（1288年改称宣政院），对西藏进行了行政划分。西藏地区当时被称为乌思藏（今西藏中部、西部及其迤西地区），元朝中央在藏族地区设了三个不相统属的宣慰使司，均直属宣政院管理。

元朝在西藏具体管理措施包括：帝师制度、宣政院制度和政教合一制度。其中，帝师制度是指忽必烈委任吐蕃萨迦派的八思巴喇嘛为“帝师”，这一制度在其后的元朝皇帝身上得到了继承，密切了元朝和西藏的关系，八思巴喇嘛成了总制院的总领。元代对于行政区域的划置，成为此后西藏行政区划沿革的基础。

元朝灭亡之后，明朝继承了元朝对西藏的统治。1369年，朱元璋派遣官员持诏谕前往西藏，着令各部归顺明朝。诏书说到：

“（朱元璋）命将率师，悉平海内。臣民推戴为天下主，国号大明，建元洪武。式我前王之道，用康黎庶。惟尔吐蕃，邦居西土，今中国一统，恐尚未闻，故兹诏示”。

陕西承宣布政使司的官员许允德前往藏地进行第二次诏谕，“令各族酋长举故官，至京授职”。公元1370年，元顺帝病殁，眼看元朝大势已去，明朝在西北地区势如破竹，原先忠于元朝的西北藏族首领陆续归附明朝，1371年，西藏的世袭封主镇西武靖王卜纳剌（元世祖忽必烈第七子西平王奥鲁赤的五世孙）携带元朝颁发的印信，率吐蕃诸部首领到南京向明朝纳款，表示归顺。明朝收缴了元朝授予他们的印信，分别授予他们为河州卫指挥同知、靖南卫指挥同知，并准予其子孙世袭。

公元1372年，乌思藏内附，1373年明朝设置乌思藏卫（今拉萨），属西安行都司；1374年改置乌思藏都指挥使司。明朝政府对乌斯藏的管理采取“僧官制度”，具体是将喇嘛教僧人封为各级官员，如卫所的指挥使、同知、通判等官等。最高僧官为法王，任乌思藏都指挥使，为世袭职位。

在距离内地较近的安多藏区（包括今天的四川阿坝州（部分）、甘肃甘南州，天祝藏族自治县、青海除玉树藏族自治州），明朝设置了军事性质的卫所，一方面承认世居其地的土官酋豪的世系特权，一方面派遣汉族流官，以流管土，以土治番，土、流官员皆为武职，听命于兵部调遣。

可以看出，明朝初期，中央政府积极招抚青藏高原的元代旧臣，而且有余力进行治理。在元代乌思藏宣慰司、朵甘宣慰司故地，明朝设立乌思藏（今西藏）、朵甘（今青海）两个卫指挥使司和俄力思军民元帅府（今阿里地区及境外拉达克地区）。后来，又将乌思藏、朵甘两个卫指挥使司升格为行都指挥使司，其下设指挥使司、宣慰司、招讨司、万户府、千户所等机构。各级军政机构的官员，均封委当地的僧俗首领出任。各级官员之任免、升迁，概由明朝中央直接决定，并颁授印诰等。

但是由于青藏高原山高路远，气候恶劣，明朝并没有继续加强对西藏地区的管辖，反而控制力越来越弱。在洪武时期以设置羁縻性质的都司、卫所等军政机构为主，到了永乐至正德年间，变成以册封僧俗首领为主，受册封者定期朝贡，明朝则给予丰厚回赐，其中地位最高、最为著名的有阐化王、护教王、赞善王、辅教王、阐教王等五个王，如1427年，明宣宗朱瞻基派遣司礼监太监侯显出访尼泊尔并巡视西藏。侯显的这次行动不仅成功册封了尼泊尔国王和迎请高僧，也是明朝官员第一次巡视西藏。这种朝贡关系显然没有羁縻统治下的藏区与中央的关系紧密。

在1465年以前，西藏僧俗首领来京朝贡没有严格的限定，大致是一岁一贡，或两岁一贡。明宪宗即位后，于1465年规定乌思藏番僧三年一贡，1466年，明朝对朵甘亦规定“如乌思藏例，三年一贡”。

不过内地和西藏地区的经济交流并没有减少。在朱元璋时期，明朝政府就与西藏地区进行广泛的贸易。当时秦州（今甘肃天水）、洮州（今甘肃临潭）、河州（今甘肃临夏）、松潘等地，都是汉藏两族进行贸易的重要地点。

比如著名的“茶马互市”中，藏族主要是用马匹来换内地的茶盐等物资。朱元璋时，在一次贸易中明朝政府就“运茶五十余万斤，获马万三千八百匹”。明武宗朱厚照信奉佛教，喜欢学习藏语。一次命宦官刘允出使到乌斯藏往迎“活佛”，所携茶盐以数十万计”，可见当时运藏茶盐数量之巨。

当时明朝北方还有蒙古人在不断侵扰，自弘治末年以来，明蒙交恶，互市断绝。嘉靖十一年（1532年）春，蒙古土默特部俺答汗“求通贡”，想要与明朝建立贸易关系，但遭到了拒绝，此后多次相同的请求均遭到了明朝的拒绝，于是俺答汗对明朝边境进行掠夺，甚至率兵十万包围北京三日，史称“庚戌之变”。

俺答汗出兵青海，占领了青海草原和柴达木盆地一带。晚年的俺答汗尊奉格鲁派（永乐年间形成的藏传佛教派别，又称黄教），与格鲁派领袖索南嘉措互赠封号，俺答汗尊索南嘉措为三世达赖喇嘛（一世、二世为追赠），索南嘉措为俺答上尊号为"转千金法轮咱克喇瓦尔第彻辰汗"，承认他为成吉思汗的化身，为全蒙古的大汗。格鲁派将蒙古势力引入了西藏，这给后来的格局带来了深远的影响。

当明朝势力衰弱，西北地区又成了蒙古人的主战场，青海已经成为蒙古人的飞地，尽管隔着明朝的甘肃地区，蒙古高原的部落还是可以自由穿越甘肃进入青海，明朝的“关西七卫”体系也尽数瓦解。青藏高原多个势力崛起（如辛厦巴家族），并联合蒙古各部（如支持格鲁派的土默特蒙古，征服土默特部的喀尔喀蒙古）互相征伐，到1642年以后，固始汗（属卫拉特蒙古，长期为卫拉特盟主）建立了和硕特汗国（相当于青藏高原全境），赠与罗桑却吉坚赞四世班禅尊号（前三世为追赠），并向远在沈阳的皇太极称臣纳贡，西藏地区和明朝彻底没有了从属关系。

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