中山大学李义平教授团队揭示宿主细胞抑制登革病毒感染的新机制

2022年9月20日，中山大学中山医学院李义平教授团队在Autophagy（2022 IF：13.391）在线发表题为“NLRC5 Restricts Dengue Virus Infection by Promoting the Autophagic Degradation of Viral NS3 through E3 Ligase CUL2 (cullin 2)”的研究论文，中山大学为第一完成单位，博士生郝嘉玮为第一作者（2022年博士毕业），李义平教授为通讯作者。

Autophagy 页面截图

NLRC5曾被报道参与抗病毒免疫，但对其具体作用机制仍然知之甚少。本研究发现NLRC5通过招募E3连接酶Cullin 2 (CUL2)促进登革病毒 (dengue virus, DENV)非结构蛋白3（NS3）的自噬降解，从而抑制DENV在细胞内的感染。

本研究首先用DENV感染不同细胞系，发现DENV感染后NLRC5的表达均显著上调，敲除NLRC5和过表达NLRC5可分别促进和抑制DENV感染。机制研究发现NLRC5 CARD结构域与NS3蛋白酶结构域（protease domain）相互作用，并促使NS3通过泛素依赖的选择性巨自噬/自噬途径降解。

随后，通过免疫共沉淀、质谱技术、以及一系列实验证实，NLRC5招募E3泛素连接酶CUL2，对NS3进行K48-linked类型泛素化修饰，被泛素化的NS3被自噬受体TOLLIP识别并运送至溶酶体进行降解。

因此， DENV在细胞内的感染受到抑制。此外，研究还发现NLRC5也介导同是黄病毒科的寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）和日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus, JEV）的NS3蛋白降解。该研究证明了NLRC5通过介导DENV一个多功能蛋白（如NS3）的降解来发挥抗病毒作用，提出NLRC5-CUL2-NS3-TOLLIP的抗病毒全新信号轴，拓展了我们对NLRC5在宿主防御病毒感染中的调控网络的认识，以及宿主细胞抗黄病毒感染的一种潜在通用机制。

DENV主要通过感染的埃及伊蚊和白纹伊蚊传播叮咬传播，其感染主要引起包括症状较轻的登革热(dengue fever, DF)和严重的登革出血热（dengue hemorrhagic fever, DHF）与登革休克综合征（dengue shock syndrome， DSS），目前没有特特异抗DENV药物和可广泛安全使用的登革疫苗。世界卫生组织（WHO）数据显示全球120多个国家有登革病例报道，登革是世界上发病人数最多、分布范围最广的虫媒病之一。2019年，登革被WHO列为全球健康十大威胁之一。

上图为机制总结图

李义平教授实验室长期从事黄病毒科病毒研究，在丙肝病毒（hepatitis C virus, HCV）分子病毒学和细胞感染模型上取得系列研究成果；在此基础上，2017年开始结合中山大学热带病防治研究教育部重点实验室的主要发展方向，拓展到DENV的研究，构建了DENV血清1，2，3和4型（DENV-1~4）的全长感染性克隆和DENV-2和DENV-3的复制子系统(数据待发表)，并利用这些模型进行抗DENV免疫和化合物分子研究。近期，课题组还发表了DENV相关论文，包括①Hu et al. Viruses, 2022 Sep 18;14(9):2073. doi: 10.3390/v14092073; ②Wu et al., Reviews in Medical Virology, 2022 Jan;32(1):e2245. doi: 10.1002/rmv.2245)。

Pubmed链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126167/

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2126614

稿件来源：作者团队提供

参考文献：Jiawei Hao, Jinqian Li, Zhenzhen Zhang, Yang Yang, Qing Zhou, Tiantian Wu, Tongling Chen, Zhongdao Wu, Ping Zhang, Jun Cui & Yi-Ping Li (2022): NLRC5 Restricts Dengue Virus Infection by Promoting the Autophagic Degradation of Viral NS3 through E3 Ligase CUL2 (cullin 2), Autophagy, DOI: 10.1080/15548627.2022.2126614