科学家们利用CRISPR技术将100万年的进化浓缩成几个月

这只老鼠有一双好奇的眼睛，毛茸茸的鼻子和茂盛的皮毛，它被称为小竹子，灵活地栖息在竹子的茎杆上，在镜头前摆出一个漂亮的姿势。但是这种老鼠并不存在于自然界。

小竹子是在北京的一个生物医学实验室里制造的，它突破了基因工程和合成生物学的界限。这只小鼠和它的同胞们没有通常的20对染色体，而只有19对。在一个大胆的实验中，两块不同的染色体被人为地融合在一起，该实验提出：我们是否可以大规模地重新调整现有的基因组规则，同时重组大量的遗传物质，而不是调整单个的DNA字母或多个基因?

这是个极好的想法。如果基因组是一本书，那么基因编辑就像复制编辑：在这里和那里改变一个错别字，或者通过精心安排的调整修复多个语法错误。

染色体级别的工程是一个完全不同的野兽：它就像重新安排多个段落或转移一篇文章的完整章节，同时希望这些变化能增加可以传给下一代的能力。

对生命进行重新编程并不容易。小竹的DNA构成是由已经在进化压力下优化过的基因字母构建的。对既定的基因组内容进行修补往往会导致生命无法生存，这并不奇怪。到目前为止，只有酵母在染色体的重新调整中幸存下来。

发表在美国《科学》杂志上的这项新研究使这项技术在小鼠身上成为可能。研究小组人为地将小鼠的染色体大块融合在一起。由第四和第五条染色体组成的一对融合体能够支持胚胎发育成健康的小鼠，尽管行为有些奇怪。值得注意的是，即使对它们的正常基因进行了这种构造性的转变，这些小鼠也能繁殖，并将它们的工程基因怪癖传给第二代后代。

研究报告的作者、中国科学院干细胞与细胞周期调控研究组组长的李伟博士说："我们在世界上第一次实现了哺乳动物的完全染色体重排，在合成生物学方面取得了新的突破。"

在某种程度上，该技术模仿了进化的速度。根据现有的突变率数据，这里引入的基因互换类型通常需要数百万年才能自然实现。

这项研究并不完美。工程小鼠的一些基因被不正常地调低，类似于通常在精神分裂症和自闭症中看到的模式。而且，尽管这些小鼠长大成为成年小鼠并能繁殖健康的幼崽，但其出生率远远低于非工程小鼠的出生率。

美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的进化生物学家哈米特·马利克博士说，即使如此，这项研究也是一项壮举，他并没有参与这项研究。我们现在有了这个 "漂亮的工具包"，可以在更大的范围内解决有关基因组变化的悬而未决的问题，有可能为染色体疾病带来启示。

等等，什么又是染色体？

这项工作触及了进化论中长期存在的构建新物种的基因游戏书。

让我们回顾一下。我们的基因是在DNA双螺旋链中编码的，它就像漂浮在细胞内的丝带。这不符合空间效率。大自然的解决方案是将每条链缠绕在一个蛋白质轴上，就像在一根油条上旋转缠绕的两根小油条。额外的扭曲将这些结构打包成小球--就像绳子上的珠子，然后包裹成染色体。在显微镜下，它们大多看起来像字母X。

每个物种都携带固定数量的染色体。人类细胞除精子和卵子外都有46条独立的染色体，排列成23对，从父母双方各自继承。相比之下，实验室小鼠只有20对。完整的染色体组被称为核型，源自希腊语中的 "内核 "或 "种子"。

混合和匹配染色体长期以来一直是进化的一部分。根据目前的估计，一种啮齿动物一般每百万年就会积累大约3.5条染色体的重新排列；一些片段被删除，另一些被复制或洗牌。对于灵长类动物，变化的速度大约是这个数字的一半。对任何动物来说，染色体的大块移动可能看起来很剧烈，但在可行的情况下，这些变化为进化出完全不同的物种铺平了道路。例如，我们的二号染色体是由两个独立的染色体融合而成的，但这种调整并不存在于我们的进化近亲大猩猩身上。

这项新的研究旨在比进化论做得更好：利用基因工程，我们能否将数百万年的进化浓缩为短短几个月？这不仅仅是为了科学上的好奇心：染色体疾病是我们一些最棘手的医学难题的基础，如儿童白血病。科学家们以前曾用辐射来触发染色体重排，但结果不容易控制，使动物无法生育新的后代。在这里，合成生物学家采取了一种更有针对性的方法。

第一步是弄清楚为什么染色体对其组织的巨大变化有抵抗力。事实证明，交换或融合染色体大块的一个主要障碍是一种叫做印记的生物怪癖。

我们从父母双方获得染色体，每组染色体都含有类似的基因。然而，只有一组被打开。印记的过程如何运作仍然很神秘，但我们知道它扼杀了胚胎细胞发育成多种类型的成熟细胞的能力，并限制了它们进行基因工程的潜力。

早在2018年，同一个团队发现，删除三个基因可以推翻干细胞中的印记生化程序。在这里，他们利用这些 "解锁 "的干细胞，将两对染色体进行基因拼接。

他们首先将目光投向第一和第二条染色体，即小鼠基因组中最大的两条染色体。利用CRISPR，该小组砍断了染色体，让它们交换基因块，重新形成稳定的基因结构。然后将携带染色体变化的细胞注射到卵母细胞：卵细胞中。由此产生的胚胎被移植到代孕的雌性小鼠体内进一步成熟。【CRISPR：Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除，这是细菌特有的免疫系统，是古菌和细菌抵抗病毒等外源遗传物质入侵的一种获得性免疫系统。作者注】

这种交换是致命的。人工染色体，即2号染色体跟1号染色体，或2+1，在受孕后仅12天就杀死了发育中的胎儿。同样的两条染色体以相反的方向融合，即1+2，运气更好，产生了只有19对染色体的活体幼鼠。这些小鼠的体型异常大，而且在几次测试中，它们似乎比正常的同龄人更焦虑。

第二个染色体融合实验的结果更好。染色体4和5的大小要小得多，由此产生的胚胎--被称为4+5--发育成健康的小鼠幼崽。虽然也缺少一对染色体，但它们似乎出奇地正常：它们不那么焦虑，有平均体重，而且在成熟时，生下的幼崽也缺少一对染色体。

换句话说，该团队在一个哺乳动物物种中设计了一个新的核型，可以世代相传。

一个全新的合成生物学世界？

对马利克来说，这一切都与规模有关。他对《科学家》杂志说，通过克服印记问题，"就基因工程而言，世界就是他们的牡蛎"。

该团队的下一个目标是利用该技术来解决困难的染色体疾病，而不是设计突变物种。人工进化几乎不可能出现在拐角处。但这项研究确实展示了哺乳动物基因组令人惊讶的适应性。

作者写道："合成生物学的目标之一是用设计的DNA序列生成复杂的多细胞生命。能够在大尺度上操纵DNA，包括在染色体水平上，是实现这一目标的重要一步。"