樊嘉院士团队高强揭示LAPTM5介导自噬过程促进肝癌仑伐替尼耐药

肝癌是全球癌症相关第四大死因，由于症状的非特异性以及潜伏性，绝大多数患者在就诊时已经失去了手术机会[1-3]。针对这些晚期患者，仑伐替尼是目前临床一线治疗方案[4]。然而，临床耐药现象的产生极大地限制了仑伐替尼的临床疗效。因此，深入探索肝癌仑伐替尼耐药的潜在机制，筛选有效的治疗靶点以建立有效的联合治疗方案克服肝癌仑伐替尼耐药，具有显著的临床价值。

2022年8月29日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队高强教授在《自噬(Autophagy)》杂志（2022 IF：13.391）发表题为"Genome-Scale CRISPR Screen Identifies LAPTM5 driving lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma"的研究论文，基于全基因组CRISPR/Cas9敲除技术以及CCLE数据库 (Cancer Cell Line Encyclopedia, https://sites.broadinstitute.org/ccle)分析，整合肝癌细胞系模型、肝癌患者来源类器官、和肝癌小鼠模型以及临床样本，多维度验证了靶向抑制LAPTM5或者细胞自噬过程能够显著增强仑伐替尼疗效。同时，研究者发现肝癌组织LAPTM5表达水平能够有效预测肝癌患者对于仑伐替尼的敏感性，对临床诊疗具有一定的指导作用。

图1.论文首页

在这项研究中，研究者首先采用了全基因组CRISPR/Cas9敲除技术，对潜在介导肝癌仑伐替尼耐药的基因进行系统化、非偏倚地筛选。同时研究者整合了CCLE数据库分析，最终聚焦于LAPTM5为潜在介导肝癌仑伐替尼耐药的关键因子，并联合体内、外实验验证了抑制LAPTM5能够有效提升仑伐替尼的疗效。

基于上述现象，研究者继续探索了LAPTM5介导肝癌仑伐替尼耐药的潜在机制。研究者从自噬角度出发，发现LAPTM5能够通过介导自噬溶酶体的形成过程，促进肝癌仑伐替尼耐药。同时，在细胞系、免疫缺失裸鼠以及免疫健全C57/BL6移植瘤模型中验证了联合自噬抑制剂羟氯喹 (HCQ, hydroxychloroquine) 和仑伐替尼能够有效克服肝癌仑伐替尼耐药。

为进一步验证LAPTM5与肝癌仑伐替尼耐药的相关性，患者收集了不同队列接受仑伐替尼治疗的肝癌患者的临床样本 (队列一：接受仑伐替尼单药或者仑伐替尼联合PD-1治疗的患者 [n=12]; 队列二：术后接受仑伐替尼单药治疗的肝癌患者 [n=29])。从临床样本角度，研究者验证了LAPTM5能够有效预测肝癌患者对于仑伐替尼的敏感性。

综上所述，该项研究整合全基因组CRISPR/Cas9敲除技术以及CCLE数据库分析，利用多模型（细胞系、类器官、小鼠模型以及临床样本）验证了LAPTM5通过调控细胞自噬介导肝癌仑伐替尼耐药，为克服肝癌患者仑伐替尼耐药提供了潜在的联合治疗方案。

图2. 全基因CRISPR/Cas9敲除筛选肝癌仑伐替尼耐药相关基因流程

图3.研究设计示意图

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2117893

稿件来源：Autophagy公众号

参考文献：

1. Islami F, Miller KD, Siegel RL, et al. Disparities in liver cancer occurrence in the United States by race/ethnicity and state. CA Cancer J Clin. 2017;67:273-289.

2. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1450-1462.

3. Llovet JM, Zucman-Rossi J, Pikarsky E, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16018.

4. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391:1163-1173.

引用本文：

Jiaomeng Pan, Mao Zhang, Liangqing Dong, Shuyi Ji, Juan Zhang, Shu Zhang, Youpei Lin, Xiaoying Wang, Zhenbin Ding, Shuangjian Qiu, Daming Gao, Jian Zhou, Jia Fan & Qiang Gao (2022): Genome-Scale CRISPR Screen Identifies LAPTM5 driving lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma, Autophagy, DOI: 10.1080/15548627.2022.2117893