唑来膦酸治疗骨质疏松的作用机制小结

基本情况

唑来膦酸（Zoledronic Acid，ZA）作为第三代含氮双膦酸盐类药物，国内药品说明书的适应证为为治疗绝经后妇女的骨质疏松症、治疗Paget's病（变形性骨炎）以及恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的疼痛。根据药品说明书，目前其作用机制尚不完全清楚，可能通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。

唑来膦酸治疗骨质疏松的机制

成骨细胞和破骨细胞之间不平衡可发生以低骨矿物密度和不正常骨质及骨结构为特征的骨质疏松症[1]。目前观点认为骨质疏松症发生的病理机制主要有以下两点：（1）破骨细胞介导的骨吸收相对增强；（2）成骨细胞介导的骨形成相对减弱，使骨净吸收增加，骨微结构紊乱[2-4]。双膦酸盐主要的功能是抑制破骨细胞的形成和诱导成熟破骨细胞的凋亡。唑来膦酸属于第三代含氮类双膦酸盐，由于其具有方便的用药特点（１年输注１次），使其成为目前使用最广泛的双膦酸盐之一。

唑来膦酸的咪唑侧链上所含的2个氮原子，与骨质中的羟磷灰石有很高的亲和力，可以优先被转运到骨质破坏处，占据骨小梁的表面；尤其对矿化骨具有高亲和力，在静脉注射后迅速聚集并优先定位于高骨转换的部位[5-7]。唑来膦酸不仅能抑制破骨细胞的形成和加速成熟破骨细胞的凋亡，也能促进成骨细胞的形成和分化[8]。

1、唑来膦酸抑制破骨细胞的作用机制可能如下：

（1）通过抑制甲羟戊酸-胆固醇合成途径中的关键酶-法尼斯基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase, FPPS)，改变破骨细胞的细胞骨架，从而抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡[9,10]，从而抑制矿化骨和软骨的骨吸收。

（2）破坏维持破骨细胞功能所必需的蛋白酰化[6,11]。

（3）干扰骨微绒毛内衬界面GTPase信号蛋白[8]。

（4）唑来膦酸的代谢产物三磷酸１-腺苷-50-酯3-（3-甲基-3-烯基）酯抑制腺苷核苷酸转位酶（调节线粒体内膜ADP/ATP交换的酶）[12]。

（5）唑来膦酸通过触发活性氧和糖原合成酶激酶(GSK)-3β-介导的Mcl-1下调，诱导破骨细胞前体和成熟破骨细胞样细胞凋亡[13]。

（6）RANKL是一种来源于骨细胞、间充质干细胞及成骨细胞跨膜蛋白，通过蛋白水解裂解后成为分泌蛋白而成为配体，在淋巴结、胸腺、脾脏和骨髓等多种组织中表达[10,14,15]。RANKL作用于其受体，即破骨细胞前体细胞膜表面的核因子κB (NF-κB)受体活化因子(RANK)将刺激信号传递给调控破骨细胞分化相关基因的NF-κB信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。然后，上调转录因子活化T细胞核因子(NFATc1)、组织蛋白酶 K(CTSK)等破骨细胞相关基因表达，促使细胞分化并形成具有骨吸收功能的成熟破骨细朐，最终导致骨吸收活动增强[16]。NF-κB信号通路是破骨细胞前体细胞分化成熟过程中的关键信号通路，唑来膦酸通过抑制RANKL介导的NF-κB信号通路抑制破骨细胞的生成、分化成熟和骨吸收能力[7]。

2、唑来膦酸促进成骨细胞形成和分化的作用机制可能如下：

（1）唑来磷酸主要通过mTORC1信号通路调控成骨细胞活性和生长。低浓度的唑来膦酸抑制mTORC1信号通路的活性从而促进成骨上调表达骨钙素和碱性磷酸酶，促进成骨细胞的分化。高浓度的唑来膦酸能够增强mTORC1信号通路的活性进而下调碱性磷酸酶和骨钙素的表达，抑制成骨细胞的分化和发育[17-19]。

（2）唑来膦酸对成骨细胞的作用与其浓度和细胞来源有关，低浓度的唑来膦酸促进成骨细胞的增殖、分化，高浓度的唑来膦酸则对成骨细胞有毒性作用，p38丝裂原活化蛋白激酶( p38MAPK) 信号通路的激活可促进成骨细胞的增殖和分化。p38MAPK信号通路主要接受成骨细胞内增殖与分化的应激信号，基于 p38MAPK 信号通路，唑来膦酸对高糖诱导的成骨细胞分化、凋亡和氧化具有一定的促进作用[20]。

（3）唑来膦酸可通过促进转化生长因子（TGF-β1）的产生而显著影响成骨细胞生长和分化所必需的基因表达，也可参与调节成骨细胞-破骨细胞相互作用的基因（RANKL/OPG）基因的表达[21]。RANKL/RANK/OPG是骨重建的重要信号通路，RANKL是目前已知的最常见的破骨诱导刺激因子，它与破骨细胞分泌的RANK相结合后，刺激破骨细胞的分化进而促进骨吸收，而OPG能竞争性的结合RANKL，抑制RANKL/RANK复合体的形成而抑制破骨细胞分化[22,23]。

参考文献

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