作者:中山大学孙逸仙纪念医院 梁丹
审核:中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
磷酸氯喹至今已使用有70多年历史,是一种古老抗疟疾和治疗阿米巴病用药,也是一种自身免疫性疾病的治疗用药。最新消息表明“广东已有128例病例接受磷酸氯喹治疗93例已转阴”,在治疗过程中,没有看到和药物相关的严重不良反应。2020年2月18日在新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)里面提出新增口服磷酸氯喹作为抗病毒治疗用药。
一、磷酸氯喹用于新冠肺炎的可能机制
磷酸氯喹治疗新冠肺炎的机制尚不明确,根据此前已有的氯喹抗病毒机制研究显示,氯喹用于新冠肺炎的可能机制包括:
1、氯喹是一种碱性药物,通过提高提高细胞核内体PH值,阻断病毒和细胞的融合,抑制病毒繁殖。
2、氯喹可干扰新型冠状病毒受体ACE2糖基化,影响病毒与受体结合从而阻断病毒感染。
3、氯喹除了具有抗病毒活性外,还具有免疫调节活性作用,在体内可能协同增强抗病毒活性。
武汉病毒研究所的一项体外研究提示,在细胞水平上磷酸氯喹可有效抑制2019-nCoV的活性,EC50(半数有效浓度)=1.13μM,CC50(半数毒性浓度)>100,SI(选择指数)>88.5μM。Vero E6细胞对2019-nCoV的EC90为6.90μM,类风湿性关节炎患者给予500mg氯喹,血浆即可以达到这个浓度。
二、磷酸氯喹用于新冠肺炎的用法用量
在新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐:口服磷酸氯喹成人500mg,每日2次,疗程不超过10天。
三、特殊人群剂量调整
肾功能不全患者剂量调整:CrCl≥10ml/min,无需调整剂;CrCl<10ml/min,剂量减半。
血液透析:推荐剂量减半。
肝功能不全患者剂量推荐:无需调整给药剂量,建议小心监测使用。
四、磷酸氯喹的体内吸收、分布、代谢和消除
吸收:磷酸氯喹口服给药后被胃肠道吸收快且充分,服药后1~2h血中浓度最高,生物利用度89%。约55%的药物在血中与血浆成分结合。氯喹与食物同服,口服后的生物利用度增加。
分布:氯喹广泛分布于全身身体组织和器官。该药物在健康志愿者的表观分布容积为204 L/kg(范围116~285L/kg)。氯喹与组织蛋白结合高,在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200~700倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10~30倍。在皮肤浓度远高于血浆浓度。
代谢和消除:氯喹在体内的代谢转化是在肝脏进行的,其主要代谢产物是去乙基氯喹,此物仍有抗疟作用。小部分(10%~15%)氯喹以原形经肾排泄,其排泄速度可因尿液酸化而加快,碱化而降低。约8%随粪便排泄,氯喹也可由乳汁中排出。氯喹血药浓度维持较久,t1/2一般为72~120h,终末半衰期为1~2个月。有研究表明,氯喹的终末半衰期随着给药剂量的增加而延长。口服单剂250mg氯喹时的终末半衰期为3.1h,500mg为42.9h,1g为312h。
五、不良反应
磷酸氯喹的不良反应较少,口服常见不良反应包括:头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、甚至剥脱性皮炎、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻,停药后可自行消失。
严重的不良反应:
眼睛:用药量大,疗程长,可能会出现对眼的毒性,因氯喹可由泪腺分泌,并由角膜吸收,在角膜上出现弥漫性白色颗粒,停药后可消失。久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集,出现暗点,影响视力,常为不可逆。
心脏:可引起窦房结的抑制,导致心律失常、QT间期延长、休克,严重时可发生阿-斯综合征而导致死亡。严重心脏毒性与低血钾相关。氯喹的血药浓度≥20mg/(kg·d)可引起心脏毒性反应,≥30mg/(kg·d)可致死。
六、使用注意事项
1. 妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋,智力迟钝、脑积水、四肢缺陷等,因此孕妇禁用。
2. 蚕豆病患者(G-6-PD缺乏)禁用氯喹,否则可引起溶血性贫血。与其他可能会发生溶血性贫血的药物联合使用时,需要注意监测。
3. 肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣及精神病患者慎用。
七、磷酸氯喹与其它常用药物的相互作用
磷酸氯喹与以下药物联用可增加氯喹的血药浓度,使令QT间期延长,出现尖端扭转性室性心动过速、心脏骤停的风险增加,须严密心电监测。
1、喹诺酮类抗菌药物:环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星。
2、三唑类抗真菌药物:氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑。
3、大环内酯类抗菌药物:红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。
4、其它抗菌药物:复方磺胺甲噁唑、甲硝唑。
5、1类、III类抗心律失常药物:胺碘酮等。
6、精神类药物:舍曲林、西酞普兰、氯氮平、舒必利、氟西汀、喹硫平、阿普唑仑等。
7、抗肿瘤药:达沙替尼、索拉非尼。
8、抗艾滋病毒药:洛匹那韦/利托那韦。
9、促胃肠动力药:西沙比利、多潘立酮。
10:用于阿尔茨海默病药物:多奈哌齐。
11、麻醉药物:异氟醚、七氟醚、水合氯醛、丁丙诺啡等。
12、止呕吐类药物:格拉司琼、多拉司琼等。
参照micromedex数据库相互作用等级,共分为5级,分别是禁止联用,严重,中等,较弱,未知。以上联用属于严重级别,需要注意监测。另外,磷酸氯喹与他莫昔芬联用可增加视网膜病变风险;与环孢素联用可增加环孢素肾功能障碍、胆汁淤积毒性风险;与抗酸药物联用则导致氯喹的疗效降低。
参考文献
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[3] McEvoy G K,et al. American hospital formulary service[J]. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, MD, 2007, 2184.
[4] Micromedex药物相互作用数据库
页面更新:2024-05-02
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