普乐可复结果相差大，这锅我不背

作者：徐奕胜 游晓燕

单位：赣南医学院第二附属医院检验科

前言

他克莫司（tacrolimus，FK-506）商品名为普乐可复，是一种应用于器官移植领域的免疫抑制药物，由Fujisawa Pharmaceutical有限公司于1984年研发。对于治疗器官移植后产生的抗免疫排斥具有显著疗效。

FK-506（他克莫司）是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，主要运用于降低急性排斥反应、耐激素排斥反应，以及慢性排斥反应的发生率。FK-506的个体吸收率差别很大，且用药剂量和血药浓度之间缺乏紧密的相关性，在高浓度时有一定的毒性，主要是神经毒性和肾毒性。通过FK-506的检测，调整剂量，降低药物毒性反应的危险性。

案例经过

3月3日有临床医生在群里问检验科同事关于普乐可复（FK-506）前后结果相差大，会不会有什么干扰因素导致？如图1所示，普乐可复结果＞30 ng/mL，送检时间为3月2日。

图1

初看这个结果也许说明不了什么，但是如果跟患者历史结果对比，就能理解为什么临床有疑问。如图2所示，普乐可复结果8.59 ng/mL，送检时间为2月2日。

图2

再看此结果，有老师会疑惑了，这图2与图1不是间隔了1个月时间嘛，还有参考价值吗？不急，我们再把时间调远一点，如图3，普乐可复结果13.13 ng/mL，送检时间为2020年12月28日。

图3

（说明：患者2021年1月并未检查普乐可复，故无结果可查询）

2020年11月28日普乐可复结果6.86 ng/mL，如图4。

图4

2020年10月26日普乐可复结果8.0 ng/mL，如图5。

图5

2020年9月11日普乐可复结果14.2 ng/mL，如图6。

图6

2020年8月26日普乐可复结果16.6 ng/mL，如图7。

图7

回顾患者之前FK-506结果，其结果均在参考范围之内，但这一次为什么会出现大于30ng/mL？我们知道普乐可复检查是一种监测药物浓度的项目，而普乐可复是一种应用于器官移植领域的免疫抑制药物。

查看患者信息，男，44岁，临床诊断：异体肾移植状态，一个月监测一次血药浓度，也在情理之中，虽然患者1月份无血药浓度报告，但通过其它月份及2月份的血药浓度报告正常，我们还是可以判断患者的血药浓度是比较稳定的，可为什么到了3月份这如此高？

莫非是患者在采血前自行服用了药物？临床解释：并未服用。嗯～倒也是，患者既然是长久监测该项目的病人，多少会知道一些采血及服药的注意事项。

那到底是什么原因导致的FK-506如此偏差巨大？查看该项目的方法学：化学发光法。难道是……立即翻阅检验操作规程第四版，在该检测项目的注意事项中，有几点内容引起了自己的关注。

【注意事项】

（1）结果分析：检测结果用于诊断时，应当与其他数据结合使用，例如：症状、其他检测结果、临床表现等。

（2）方法学特点：标本中的浓度会因不同试剂生产商而异，也会由于不同的测试方法和试剂的特异性而发生改变。免疫检测法不具有特异性，可与交叉物质发生交叉反应。当清除该药物受阻时，可能会积聚。

（3）人血清中的嗜异性抗体与实际中的免疫球蛋白反应可干扰体外免疫测定。

【分析与排除】

从该项目的注意事项中可得出影响血药浓度的几个因素：临床症状、试剂厂家、交叉反应、清除受阻、嗜异性抗体与免疫球蛋白。到底谁才是真正的影响因素，这需要我们逐个分析与思考。

首先，患者长久在我院监测血药浓度，试剂厂家因素可排除；血药浓度也一直稳定在参考范围内，说明患者体内的嗜异性抗体与免疫球蛋白可不考虑，另外交叉反应也可不考虑，若这些因素干扰，则患者2月份与3月份结果不会相差如此大，再者，嗜异性抗体与免疫球蛋白、交叉反应在免疫法检测中并不是非常容易消除，除非标本经过特殊处理，如使用某种特殊试剂去除某些抗体。

排除法进行到最后，只剩一个可能：药物清除受阻。如果真是如此，那患者的肝功能结果不就……

调取患者3月1日生化检查结果，如图8，ALT 355 U/L，AST 371 U/L，ADA 21 U/L，TP 56.8 g/L，Che 4022 U/L，TBIL 73.0 umol/L，DBIL 34.7 umol/L，TBA 106.3 umol/L，Crea 196 umol/L，BUN 11.16 mmol/L，β2-MG 4.93 mg/L，K离子5.68mmol/L。

图8

再对比患者2月1日生化结果，如图9，ALT、AST、TP、ALB、TBIL、DBIL均正常，肾功能中Crea、Cys-C、β2-MG升高。

图9

如此一对比，发现患者3月份肝酶指标突然之间飙升，这也正解释药物代谢途径受阻，进而增加了血液药物浓度。

除此之外，自己还发现一个小细节，患者尿常规开始出现白细胞。如图10为患者3月1日尿常规结果，干化学白细胞阴性，尿沉渣分析仪白细胞少量，离心镜检可见白细胞±。

图10

2月1日尿常规结果，干化学隐血＋1、尿沉渣分析红细胞与镜检红细胞均有少量，如图11。

图11

【其它结果】

3月2日乙肝DNA结果3.200E+08（参考区间<100IU/mL），如图12。

图12

凝血四项：PT、APTT升高，Fbg 1.33 g/L，如图13。

图13

BK病毒DNA结果6.17E+08↑，如图14，容易引发BK病毒相关性肾病，进而导致移植肾失功。

图14

【小插曲】

临床似乎不太相信检验科的解释，亦或是检验科没讲明白？3月4日临床再次送检FK-506，如图15，结果依旧大于30ng/mL。

图15

案例分析

1、综上所述，患者3月份普乐可复浓度大于30ng/mL，考虑此时患者肝脏的生物转化功能下降（从肝酶指标上升可辅助验证），由于肝脏代谢药物途径受阻或代谢效率下降，引起药物浓度在血液中积聚。

2、普乐可复主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。

人体的CYP3A酶系包括CYP3A4、CYP3A5、CY3A7和CYP3A43四种同工酶，因为这四种酶在底物选择上具有太多的相同之处，所以很难鉴别它们在普乐可复代谢过程中各自所起的作用。在大部分成年人中，CYP3A4是最主要的一种同工酶。

3、普乐可复的代谢产物有超过95％经过胆汁排泄，尿液中的排泄平均仅为2.4％。有报道胆道梗阻可以导致普乐可复的代谢产物在体内蓄积。结合患者TBA结果106.3 umol/L，间接佐证该药物的代谢受阻。

4、影响全血普乐可复药浓度高低的因素很多，普乐可复的吸收、分布、代谢和排泄以及与普乐可复吸收和代谢相关的人类基因遗传背景可能是导致个体间差异的主要原因。

本案例在排除其它因素影响，结合患者肝功能相关指标受损，考虑此次FK506升高为肝脏代谢功能和胆道排泄受阻所致。

5、另外，患者尿常规首次出现白细胞，很大可能是淋巴细胞，遗憾尿液沉渣未染色确定，说明体内开始出现排斥反应。

【纠正之处】

FK-506在外送项目中称为“普乐可夫”，但在检验第四版操作规程中，其真正的名字为“普乐可复”，虽同为一个项目、一个意思，却有一字之差，不太严谨。

【不足之处】

患者3月1日出现白细胞，而之前报告未见白细胞，考虑是否出现移植排斥反应？该白细胞是否为淋巴细胞呢？鉴于当时未进行细查，着实是个不足之处。

总结

当遇到检验结果与临床不符时，在排除检验因素后，一定要紧密地结合患者症状、各项检查结果（如影像、彩超等）、医嘱信息、输血史、既往史、手术史等等，站在临床角度重新出发，思考结果为何会出现如此差异，从中寻找答案。

同时，在与临床沟通时，尽量使用通俗易懂语言，避免使用检验专业术语，因为经管医生很多时候并不是非常了解检验深层次的知识。

【参考文献】

[1]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程第4版[M].北京,人民卫生出版社,2015:350-351