肿瘤细胞的炎症微环境

正常细胞处于一个相对稳定的内环境（稳态），按正常的程序进行增殖、分化、凋亡以及相关因子的分泌和表达。肿瘤发生、发展的过程则不断打破这一平衡，肿瘤细胞无限增殖，需要不停地塑造一个适于肿瘤生长的外部微环境，即组织缺氧和酸中毒、间质高压形成、大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等。肿瘤微环境炎性因子在肿瘤细胞的侵袭、转移中起重要作用，尤其在刺激肺癌转移方面，炎性因子白细胞介素（ＩＬ）。肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）和ＩＬ６发挥着重要作用，因此，加强对肿瘤炎性微环境作用机制的研究，对于防止肿瘤复发转移具有重要意义。本文就炎症微环境中的细胞、信号通过等方面参与肿瘤的发生发展加以综述。

一、从炎症微环境到肿瘤发挥关键作用的细胞

1、肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是在肿瘤微环境中最为常见的一种免疫细胞，它主要功能是促进肿瘤生长，也对肿瘤血管生成和侵袭转移起到重要作用，高表达的TAM一般与不良预后相关。在肝细胞癌中，TAM诱导的B7-H1过表达可以促进免疫逃避。除此之外，经过遗传修饰的小鼠和细胞转化实验证明TMAs促进肿瘤的作用，例如，能自发肿瘤的MMTV-PyMT小鼠与缺少TAMs的op/op杂交后肿瘤生长于蔓延显著下降在肾癌的微环境中TAM能介导免疫难受促进肿瘤发生。

2、骨髓起源抑制细胞（MDSC）

骨髓起源抑制细胞（MDSC）是一种未成熟的骨髓细胞，能抑制天然免疫和适应性免疫，逃避免疫监视。最近越来越多的研究它在肿瘤发展中的作用和它抑制治疗应答的潜在作用。早期研究证明肿瘤相关分子VEGF和GM-CSF与MDSC的积累有关，提示炎症微环境可能促进免疫抑制。进一步的研究也证明了促炎因子IL-1β、IL-6、生物活性脂PGE2能诱导MDSC生成。炎症通过IL-1β降低CD27的表达，消除里的CD11b+KLRG-1+，抑制NK细胞表达，这些效应都是由IL-1β介导MDSC形成的。

3、树突细胞

树突细胞的主要作用是抗原呈递激活CD4+和CD8+T细胞。未成熟的DC吞噬抗原促使DC细胞成熟并且呈递给T细胞，肿瘤微环境能扰乱树突细胞的正常功能，使不成熟的DC增多，成熟的DC减少。很多患有癌症的和有移植瘤和自发瘤的小鼠中存在DC细胞的缺陷，肿瘤微环境中多种的条件和因子如低氧、乳酸堆积、腺苷积累会导致DC异常。此外，中性粒细胞能发挥促肿瘤和杀伤肿瘤的作用，此功能取决去分化程度和TGF-β。B淋巴细胞和肥大细胞也对免疫介导的肿瘤生长起到重要作用。而巨噬细胞和树突细胞在自主免疫和细胞因子生成中发挥抗原呈递和T细胞激活作用，并且在肿瘤里有免疫抑制功能。

二、炎症微环境中重要的细胞因子

1、 TNF-α

小鼠实验证明，肝脏的纤维化树突细胞能通过TNF-α控制肝脏的炎症。在巨噬细胞中，抑制TNF-α也能调控炎症的发展。此外，在肾上腺髓质细胞出现炎症时，TNF-α能持续激活NF-κB调控炎症。在肝炎和关节炎的小鼠模型中，内源性拮抗TNF-α可以缓解炎症。高浓度的TNFα能够杀死上皮细胞和肿瘤细胞，在特定肿瘤中TNFα能刺激成纤维细胞和肿瘤细胞生长。基因敲除的老鼠实验证明了TNFα的促肿瘤作用，此外，还发现胃损伤、大肠杆菌感染的炎性结肠粘膜病和炎性直肠病中有TNFα的高表达。在肿瘤的发展中TNFα也发挥重要作用，体外实验证明在依赖TNFα介导的胞质金属蛋白酶诱导下巨噬细胞能促进肿瘤细胞的侵染。所以说TNF-α在炎症于肿瘤中都有着重要影响，对TNF-α的调控对于抑制肿瘤的生长有着至关重要的作用。

2、IL-1β

IL-1β能介导NF-kB依赖时间调控前列腺炎的起始。相反，联合抑制IL-1β和细胞起源生长因子SDF-1α和骨髓细胞integrin-α4β1负性调控肿瘤炎症反应和肿瘤生长。研究表明低密度的IL-1β可以诱导局部炎症应答并导致保护性免疫应答，而高浓度会导致炎症相关的癌组织损伤。IL-1β能提高树突细胞内CD40配体介导的细胞因子分泌，参与炎症。炎症微环境里IL-1β发挥着关键的接到作用。

3、IL-6

很多证据显示IL-6参与促进癌症起始和发展的炎症通路。癌症病人活肿瘤或活体组织检测的血清中发现有高水平的IL-6表明此细胞因子在癌症相关的炎症作用。最近研究用基因修饰的小鼠证明了IL-6在不同肿瘤发生的重要性。

4、 CSF-1

CSF-1是克隆刺激因子细胞因子群的一个成员，该群能调控造血功能和骨髓细胞发育。细胞因子获得促进单核细胞分化成巨噬细胞的能力，使其在肿瘤位点增殖，因此增多了有毒肿瘤相关巨噬细胞的数量。肿瘤细胞间的相互作用的调控机制之一受到CSF-1诱导。 和很多炎症介导因子一样，CSF-1可能在肿瘤中发展过程中有双重调控作用。同时，一些前体和分化的肿瘤细胞能调控依赖CSF-1的Erk通路激活。

5、 TGFβ

TGFβ之前当做在肿瘤原发灶出现TAM时的潜在介导子，作为细胞因子参与肿瘤发展的最重要的阶段，在肿瘤周围构成炎症微环境。TGFβ的显著功能特性是限制白细胞和肿瘤细胞的生长，在造血肝细胞加入TGFβ抑制剂，其生长抑制的功能会导致肿瘤相关免疫损伤。对于肿瘤细胞，TGFβ的生长抑制功能发生在肿瘤形成阶段，而到了恶性阶段肿瘤细胞会产生抗性。这两个阶段的转化递进而又复杂，在很多机制的调控下转换。

6、 IL-10

IL-10是来自Th2分泌的多功能细胞因子其重要的作用之一是抑制炎症应答，同时IL-10能够诱导不同的免疫抑制，包括减少抗原的呈递，抑制Th-1介导的免疫应答，抑制NK细胞产生的细胞因子，还能抑制单核细胞和巨噬细胞的功能。134-137 同时， IL-10在实体瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中都有较高表达。但是，IL-10也和其他一些炎症介导因子一样具有两面性，它既能诱导CTL细胞和NK细胞发挥抗肿瘤作用，同时它也能停留在肿瘤中与恶性肿瘤密切相关。，在炎症微环境中，单核细胞分泌的IL-10在体内肿瘤相关巨噬细胞释放，促进炎症相关的免疫应答，抑制向肿瘤微环境发展。另外，高水平的IL-10的乳腺癌患者带有抑制作用的巨噬细胞数量增多和T细胞活性减弱。IL-10抑制抗肿瘤应答的一条主要信号通路是通过调节树突状细胞活性和抗原呈递。IL-10还能抑制树突状细胞在肿瘤细胞在接种疫苗部位的积累，阻止这些细胞进入肿瘤组织中。

三、炎症微环境下促进肿瘤发展的重要信号通路

1、NF-κB

转录因子NF-κB在先天免疫和炎症反应中起到重要“指挥家”的作用，这一转录因子为炎症于癌症之间的转化提供了潜在的分子桥梁的作用。在先天免疫中，肿瘤发生前与恶性肿瘤细胞中的NF-κB驱动炎症因子、粘附分子、血管生成因子和酶表达来生成炎症介导子。诱发的癌细胞和上皮细胞中，NF-κB通过激活细胞周期进程蛋白和抗凋亡的信号通路来促进生存和凋亡。然而在炎症相关的癌症模型中，NF-κB在骨髓细胞中与肿瘤的发展相关，在建立的肿瘤相关巨噬细胞中NF-κB活性下降。

Figure1 在肿瘤细胞与炎症细胞的之间发生的信号通路中，NF-κB激活后通过激活不同的靶基因达到促进肿瘤细胞生长和侵袭，炎症细胞分泌的生长因子如TNF或者IL-1通过结合其在肿瘤细胞的受体上调抗凋亡基因的表达，使肿瘤细胞生存和增殖。

2、STATs

STAT-3在多种人类癌症和肿瘤相关白细胞持续激活，参与很多癌基因的信号通路。在肿瘤细胞中STAT-3的激活能阻止树突状细胞的分化提高肿瘤细胞侵染宿主细胞的能力和抑制免疫应答，此外，STAT-3在调控IL-12和IL-23这两种相关细胞因子发挥不同的作用，而且STAT-3在树突状细胞中能抑制抗肿瘤因子IL-12，在肿瘤相关巨噬细胞中促进IL-23表达。一项结肠癌的机制研究也强调了STAT-3和炎症之间的关系。使用基因修饰的小鼠模型发现，在小肠上皮细胞特异表达的STAT-3或缺失在粘膜发挥双重作用，介导抗炎保护细胞效应并且促进肿瘤生长。

四、讨论炎症微环境与肿瘤的关系

1、炎症与肿瘤发生的关系

肿瘤的发生一般是一个正常细胞向肿瘤发生的方向突变后使自身获得优于邻近细胞核生存和生长的能力。而炎症的微环境能增加突变的效率和增加突变细胞的扩增，激活的炎症细胞提供活性氧（ROS）氮中间体(RNI)能够诱导的DNA损伤和基因组不稳定性。炎症细胞还可以用TNF-α这类的细胞因子刺激活性氧的积累于周围上皮细胞中。所以Hussain等人提出肿瘤的起因究竟是免疫介导还是饮食与环境造成的突变。诱导胞嘧啶脱氨基酶激活（AID）的上调可能是炎症与癌基因突变的关联机制。AID是能催化DNA胞嘧啶脱氨基促进免疫球蛋白基因分类转换。除了B细胞之外，AID也在很多不同起源的恶性肿瘤中过表达，其表达受到炎症因子诱导，而这些炎症因子是依赖NF-kB或TGFb的方式激活的。

大量的实验和临床证据表明炎症具有促进肿瘤的活性同时炎症也带有抗肿瘤的功能，在肿瘤微环境中这一矛盾始终存在，研究表明在恶性肿瘤的进程中发现极性化的炎症部位M1巨噬细胞对M2巨噬细胞相对运动。 然而M1能促使肿瘤发生并激活适应性免疫应答消除肿瘤初期的细胞。随着M1向M2的移动转换，使得NF-kB的活性也慢慢受到抑制。有效的针对肿瘤相关巨噬细胞的动态变化是潜在的抗癌手段。

五、结论

炎症微环境在肿瘤发生发展的各个阶段起到非常重要的作用，很多重要的细胞因子和化学因子参与到这个过程中，同时肿瘤微环境促进炎症的持续反应，要针对炎症微环境的关键信号通过靶向抑制达到对肿瘤发展的控制。如果在肿瘤组织中能够清除炎症，很可能防止住肿瘤的进一步恶化，因此需要更加了解炎症的作用，在针对治疗炎症时不会破坏正常的机体免疫，也不会阻止有效的白细胞发挥抗肿瘤作用。所以要了解肿瘤与炎症的联系认识炎症是一把双刃剑并使用现代化的方法解决恶性肿瘤问题。