一项基于社区人群的科学性研究

目的：本研究的目的是测试饮食中亚精胺含量与人类死亡率之间的潜在联系。

设计：这项基于社区的前瞻性队列研究包括829名年龄在45-84岁的参与者，其中49.9%是男性。在1995年、2000年、2005年和2010年，通过重复营养师管理的有效食物频率问卷(2540次评估)对饮食进行评估。在1995年至2015年的随访期间，发生了341例死亡。

结果：随着亚精胺摄入量的增加，全因死亡率(每1000人年死亡)从40.5(95%CI：36.1，44.7)下降到23.7(95%CI：20.0，27.0)和15.1(95%CI：12.6，17.8)，调整了年龄、性别和热量摄入的20年累积死亡率分别为0.48(95%CI：0.45，0.51)，0.41(95%CI：0.38，0.45)和0.38(95%CI：0.34，0.41)。经年龄、性别和热量比调整后，每增加1-SD亚精胺摄入量的全死因死亡的HR为0.74(95%CI：0.66，0.83；P<0.001)。进一步调整生活方式因素、已建立的死亡率预测因素和其他饮食特征后，HR为0.76(95%CI：0.67，0.86；P<0.001)。这种关联在亚组中是一致的，对不可测量的混杂有很强的抵抗力，并在高危个体动脉粥样硬化预防计划(SAPHIR)研究中得到独立验证(年龄、性别和卡路里比率调整后的HR每增加1-SD亚精胺摄入量：0.71；95%CI：0.53，0.95；P=0.019)。亚精胺摄入量最高的三分之一和最低的三分之一之间的死亡风险差异与5.7y(95%可信区间：3.6，8.1岁)的年轻患者的死亡风险差异相似。

结论：我们的发现为富含亚精胺的营养与提高人类存活率有关的概念提供了流行病学支持。

前言

亚精胺是大多数不同人体组织中含量最丰富的多胺，在生物衰老的自然过程中，细胞内的亚精胺浓度下降。相反，给予亚精胺可提高酵母、蠕虫、苍蝇和人类免疫细胞的存活率，并降低小鼠的年龄相关死亡率。精液中极高浓度的亚精胺可以防止细胞衰老，并使生殖细胞系长期存活。亚精胺的稳态受到营养吸收、肠道来源(微生物区系)、内源性生物合成、降解以及隔室间活跃的转运蛋白系统的影响。亚精胺是最容易从人体肠道吸收的多胺。各种各样的食物都含有大量的亚精胺，如新鲜青椒、小麦胚芽、花椰菜、花椰菜、蘑菇和各种奶酪，而豆制品如纳豆、香菇、苋粒和榴莲中的亚精胺含量更高。在目前的研究中，我们分析了一般社区饮食亚精胺摄入量与死亡率之间潜在的关联。

方法

研究参与者

为了获得长期营养摄入量的最佳估计，并将人内差异的影响降至最低，我们使用了累积更新法，该方法取所有先前数据的平均值。因此，1995年估计的膳食亚精胺被用来预测1995-2000年之间发生的事件，1995-2000年估计的膳食亚精胺平均值被用来预测2000-2005年间发生的事件，1995、2000和2005年估计的膳食亚精胺平均值被用来预测2005-2010年间发生的事件。在癌症、血管疾病或糖尿病出现后暂停进一步更新的辅助分析产生了非常相似的结果。进一步的敏感性分析只关注基线亚精胺摄入量或进行非累积更新。除非另有说明，多胺和其他营养素摄入量的估计值是经过卡路里调整的。为此，我们使用了多胺或其他营养素摄入量与总能量摄入量的回归得到的残差。

死因的确定

在Bruneck研究中，我们通过查阅死亡证明、所有研究参与者曾经汇编的所有医疗记录以及罕见意外死亡的尸检报告，收集了所有没有在整个随访期间幸存下来的研究参与者的死亡日期、原因和情况的详细信息。我们能够确定100%的死亡，并可靠地将他们归类为血管性死亡、癌症死亡或其他原因死亡。对死亡进行分类的研究人员并不知道饮食数据。我们的重点是主要死因。

在萨菲尔，死亡的确定取决于对奥地利死亡登记处(奥地利统计局)的医院记录和信息的审查。跟进工作已完成，但外籍人士的比例可能较低。

统计分析

我们使用逆概率加权的参数生存分析，在调整了年龄、性别和热量摄入的情况下，估计了三分之一亚精胺摄入量中20-年全因死亡累积发生率，并基于Parmar-Royston样条模型和非参数Kaplan-Meier曲线提供了参数生存曲线。用具有时变协变量的Cox比例风险模型估计亚精胺摄入量与死亡之间关联的HRs和95%的CIs。在检验Schoenfeld残差和检验 log-log 生存曲线的平行度时，没有发现偏离比例风险的假设。我们的主要终点是任何原因的死亡。在专注于特定死亡原因的分析中，如果参与者死于其他原因，参与者的数据将被审查。这种方法为每种死因产生了病因学上可解释的HRs。除了这些特定原因的风险模型外，还拟合了精细-灰色分布风险模型。这两种方法都考虑了相互竞争的风险。

我们将亚精胺摄入量建模为分类变量或连续变量(LOGE转换后)，并使用限制性三次样条来检测潜在的非线性。所有的分析都根据年龄、性别和“卡路里比率”进行了调整。多变量分析还包括公认的风险因素和死亡决定因素，如社会经济状况、体重指数、吸烟、糖尿病、高血压和阿司匹林药物(均每5年更新一次)，以及生活方式和饮食特征，如体力活动和饮酒(两者每5年累计更新一次)。

结果

亚精胺摄入量

女性的亚精胺摄入量高于男性，并随着年龄的增长而下降，但与年龄和性别无关，并不随日历时间而改变(P=0.138)。亚精胺占多胺总摄入量的26.0%(95%CI：21.2%，31.1%)。在Bruneck研究中，亚精胺的主要摄入量来源是全谷物(占总摄入量的13.4%)、苹果和梨(13.3%)、沙拉(9.8%)、芽菜(7.3%)和土豆(6.4%)。表1显示了根据亚精胺摄入量(三联体)的研究人群的特征。

表1

Bruneck研究中膳食亚精胺摄入量的研究人群特征

亚精胺摄入量与死亡率

在13019个高危人群年中，记录了341例死亡：137例死于血管疾病，94例死于癌症，110例死于其他原因。在增加亚精胺摄入量的三个组中，粗总死亡率(95%顺式)显著降低：每1000人年40.5(36.1，44.7)，23.7(20.0，27.0)和15.1(12.6，17.8)，对应于年龄、性别和卡路里摄入量调整后的20年累积死亡率0.48(0.5，0.51)，0.41(0.38，0.45)，和0.38(0.34，0.41)(表2，补充图3)。

在逐步调整下，亚精胺摄入量与全因死亡率之间的负相关关系仍然显著：未经调整的1-SD亚精胺摄入量增加的相应HR值(95%CI)；调整了年龄、性别和卡路里比；进一步的多变量调整模型分别为0.62(0.55，0.69)，P<0.001；0.74(0.66，0.83)，P<0.001；和0.76(0.67，0.86)，P<0.001](表2)。

表2

根据膳食多胺摄入量计算的总死亡率

与亚精胺摄入量最低1/3的受试者相比，中、上1/3的受试者经年龄、性别和热量比调整后的HR值(95%Cis)分别为0.77(0.60，0.99)和0.56(0.42，0.74)，相应的多变量调整后的HR值分别为0.82(0.63，1.05)和0.61(0.45，0.83)(P趋势<0.001和0.002)。死亡风险的降低相当于实际年龄的5.7-y(95%可信区间：3.6，8.1y)的影响。补充图4显示了146种营养素和全因死亡率之间的关系的P值。

当关注基线亚精胺摄入量而不是累积更新值时，结果没有明显差别(表2)，并且基线亚精胺摄入量与整个随访期间的死亡率相关[即，1995年至2000年期间发生的死亡，经年龄、性别、卡路里比率调整的HR(95%CI)为0.81(0.65，1.01)，2000-2005年为0.73(0.59，0.91)，2005-2010年为0.69(0.55，0.87)，以及0.72(0.56，0.91)]。

图2

按亚精胺摄入量分组的全因死亡率

亚精胺摄入量与所有主要死因呈负相关；然而，需要更多的终点才能得出明确的结论。

图3

Bruneck研究中根据亚精胺摄入量确定的特定原因死亡率的HRs

讨论

亚精胺与寿命

提高存活率的决定因素具有重要的历史和现实意义，营养干预对存活率的潜在影响已经在模式生物和人类细胞系中进行了广泛的研究，包括在随意喂养和补充亚精胺的水平下将卡路里限制在约30%以下。这两种干预措施都类似地减少了多种细胞蛋白的乙酰化，包括组蛋白(转录程序)和细胞质酶(代谢功能)，在衰老和饥饿中对细胞动态平衡至关重要(图1)，并有效地诱导自噬，这是一种细胞保护性的自我消化过程，也是长寿的关键。虽然有一些理由认为限制卡路里有利于人类的健康衰老，这一概念也得到了分析的证实，但到目前为止还没有关于亚精胺的相应数据。

据我们所知，我们的研究首次表明，在普通人群中，膳食亚精胺摄入量与全因死亡率之间存在负相关关系(表2)。这种联系独立于长寿和生活方式的其他决定因素。生存优势是由所有主要原因导致的死亡风险降低推动的。

为了最大限度地减少与多胺摄入相关的生活方式和饮食模式造成的残留混淆的风险，对饮食的多种特征(食物项目、大量营养素、个别食物和健康或不健康饮食指数的复合类别)进行了仔细的调整，但这些方法都没有减弱关键的联系。此外，亚精胺与死亡率之间的关联在未测量的混杂影响下表现得很强，并没有延伸到腐胺，腐胺是许多健康食品中含有的另一种主要的多胺。最后，我们提供了反对反向因果关系的证据，并对测量误差进行了修正。

优点和局限性

我们研究的优势包括:基于人群的设计、长期几乎完全的随访、重复和验证的高质量饮食评估(由营养师协助)、仔细确定死亡原因以及在独立队列中的复制。当然也有局限性。尽管付出了相当大的努力，但仍不能排除由于复杂的测量误差和残差混杂造成的偏差。此外，营养流行病学固有的限制也适用于我们的研究。这包括由于参与者对饮食的自我报告造成的测量误差，以及没有考虑每种食物的储存条件和食物准备，这将超出FFQs的范围，但可能会影响亚精胺的含量。最后，所有的参与者都是白人，研究结果并不一定适用于具有不同社会经济背景和人口特征的其他种族。

结论

总之，就我们所知，这项研究为富含亚精胺的营养与提高人类存活率之间的联系提供了第一个证据。这些数据增加了实验结果，表明亚精胺在模型生物和人类细胞系中具有诱导长寿和促进健康的作用。如果在未来的干预试验中得到证实，我们的研究可能会对提倡高亚精胺含量作为健康饮食新特征的人群健康教育产生影响。