镁在骨科中的应用

翻译：吴智明医生

审核：广州中医药大学第一附属医院 王海彬教授

文章所属：王海彬教授团队，转发请标明出处。

镁离子直接参与许多生物学机制，如调节离子通道、稳定 DNA、激活酶、刺激细胞生长和增殖等。近年来，这种碱土金属在整形外科领域的应用越来越广泛。镁基生物陶瓷包括大量含镁化合物，如氧化物、磷酸盐和硅酸盐，这些化合物涉及骨水泥、骨支架或植入物涂层等骨科应用。

尽管人类骨骼作为骨骼的重要组成部分具有生理重塑和自我修复的能力，但是它们无法应对“临界尺寸缺陷”等广泛缺陷的负面影响。目前，自体移植物，同种异体移植物和异种移植物是包括临界尺寸缺陷在内的骨科疾病最常见的治疗方法。尽管这些方法在许多情况下是合理有效的，但它们与某些限制有关。例如，在脊柱关节融合术等大的缺陷区域提供足够的自体移植物是具有挑战性的。同种异体骨移植在某些手术中是可选择的，但是，与自体骨相比，它们与免疫学问题、低成骨性和高吸收率等其他问题有关。这些方法的侵入性使得它们容易受到可能的感染，排斥和疾病传播。移植供应和手术程序的高成本是限制其在整形外科应用中使用的部分原因。

对骨替代品的巨大需求和上述已有材料的局限性促使科学家们寻求更可靠的骨替代品，其生物和物理特性可与人类骨骼相媲美。一般来说，最近开发的人工骨替代品包括金属、陶瓷、生物和合成聚合物及其复合材料，而大多数商业上可获得的陶瓷产品是基于一些磷酸钙(CaP)相，如羟基磷灰石或磷酸三钙。为应付生物材料研究的「重大挑战」 ，我们确定了三代不同的材料: 生物惰性材料(第一代，例如钛、氧化铝、聚乙烯)、生物活性和可生物降解材料(第二代，例如羟基磷灰石或生物活性玻璃) ，以及在分子水平上刺激特定细胞反应的材料(第三代，例如肽或蛋白质修饰的可降解聚合物)。在骨替代材料中，基于烧结磷酸钙的长期稳定材料(例如。羟基磷灰石、磷酸三钙)仍然在广泛的应用中取得了成功。第三代材料可以开辟更新的治疗和应用的可能性，但它们不意味着取代前几代材料。基本前提是理想的材料将随着时间的推移被身体自身的再生生物组织再吸收和替代。吸收过程是由被动溶解和破骨细胞触发的，而低溶解度的三级烧结磷酸钙通常导致低吸收动力学，这些材料往往在植入部位停留多年。试图克服这个问题的一个尝试是使用质子化的磷酸钙，如砂石或蒙乃石，应该由于其较高的溶解度而降解得更快。然而，特别是对于刷石骨水泥，相变往往发生在体内的溶解-再沉淀反应，这导致帽相较低的溶解度，从而减缓降解以及骨再生。

目前正在研究磷酸镁(MgP)材料作为上述磷酸钙的替代品。其理论基础是 MgP 在体内条件下具有足够的溶解度，以及 Mg2 + 是羟基磷灰石晶体生长的有效抑制剂，从而抑制体内不必要的结晶。镁合金的体内溶解会产生大量的氢气和碱性环境，而磷酸镁的溶解只导致生物相容性 Mg2 + 和 HPO42-离子的释放。Ostrowski 等最近的一篇文章综述了磷酸镁在骨替代中的应用，着重介绍了骨水泥的配方、材料和生物学特性。本文对含镁生物陶瓷进行了较全面的综述，不仅包括 MgO-P2O5二元体系中的水泥配方，还包括 cao-MgO-P2O5三元体系中的磷酸镁钙，以及 MgO-SiO2二元体系中的硅酸镁玻璃。此外，我们强调这些材料在进一步的应用形式中的应用，如3D 打印支架和植入涂层，以及药物和基因传递目的。

为了强调含镁陶瓷在骨科应用中的潜力，首先对镁在骨代谢中的生理作用进行了深入的了解。镁离子是哺乳动物体内仅次于钠、钾和钙的第四大阳离子，也是第二普遍的细胞内阳离子。镁在哺乳动物细胞中发挥多种重要作用，包括: 调节钙离子和钠离子通道，稳定 DNA，辅因子和多种酶的催化剂，刺激细胞生长和增殖。

成年人体内的镁平均含量为1000毫摩尔或约24.00克，其中一半以上的镁存储在骨骼中，尽管这个数字随着年龄的增长而减少。血清中镁的浓度不同。它通常在0.75和0.95 mmol/L 之间。在细胞内，镁离子主要存在于 Mg-ATPase 复合物中，与线粒体和细胞外膜结合，与多种蛋白质和酶结合，存在于内质网，甚至存在于细胞核内。虽然镁的浓度不受特定激素的调节，而受钙和钠的调节，但是它受到胃肠道和肾脏的严格调节。镁可以从骨骼和肌肉中释放出来，在缺乏的情况下，这可能是由于减少摄入量或通过噻嗪类利尿剂增加损失。

身体中镁的缺乏导致许多健康问题。根据美国食品和营养委员会的建议，镁的推荐膳食摄入量是成年男性每天420毫克，成年女性每天320毫克。镁缺乏与骨量低，骨生长减少，骨质疏松症和骨骼脆性增加有关。人类和大鼠模型的研究表明，镁缺乏可引起三种现象: 1)血清甲状旁腺激素(PTH)和骨化三醇(维生素 d 的激素活性形式)水平降低，可能有助于减少骨形成; 2) p 物质(一种神经肽)增加，从而刺激细胞因子的产生，加强破骨细胞的骨吸收; 3)骨保护素(OPG)减少和核因子 kB 配体受体激活剂(RANKL)增加，有利于骨吸收的增加。相反，在可降解镁合金周围观察到增强的骨再生，这对应于额外的 Mg2 + 离子供应。因此，一些体外研究明确分析了 Mg2 + 离子对不同骨细胞的作用，以模拟镁合金降解。这显示了镁在骨中的另一个关键作用，这与成骨细胞的粘附和生长有关。成骨细胞与生物材料表面之间的相互作用被认为主要是由整合素超家族的膜相关粘附受体介导的，它们是由非共价相关的 α 和 β 亚基组成的跨膜蛋白。α 亚基的胞外结构域需要与二价阳离子如 Mg2 + 和 Ca2 + 结合，胞外离子的变化可以修饰整合素与其各自配体的亲和力。Yoshizawa 等在 Mg2 + 补充培养基中培养人骨髓基质细胞。细胞外间质(ECM)矿化增强，x 型胶原蛋白、血管内皮生长因子(VEGF)及其他成骨细胞外间质蛋白和转录因子均匀表达。在较高浓度 > 20mm 时，Mg2 + 离子似乎具有细胞毒性。Wu 等也观察到代谢活性的这种浓度依赖性，因为细胞增殖和分化在低水平增加，并在相当高的 Mg2 + 浓度下降。他们进一步认识到 Mg2 + 来源的重要性(氯化镁溶液 vs 镁提取物)。

参考文献：

Nabiyouni M, Brückner T, Zhou H, Gbureck U, Bhaduri SB. Magnesium-based bioceramics in orthopedic applications. Acta Biomater. 2018 Jan 15;66:23-43. doi: 10.1016/j.actbio.2017.11.033. Epub 2017 Dec 2. PMID: 29197578.