大麻素类药物有望治疗阿尔茨海默病患者的激越表现

最近一篇文章综述了引起阿尔茨海默病患者激越（Agit-AD）表现的具体机制，以进一步探讨大麻素类药物对此类患者治疗是否安全有效。

激越是精神科常见的一种急性综合征，早期为坐立不安、过多的言语和肢体活动,严重时表现为兴奋、冲动、易激惹、攻击、自伤等。激越在阿尔茨海默病患者中很常见，超过约40%的患者都会出现。直到2015年，国际老年精神病学协会才对认知功能障碍的激越表现达成共识，将其描述为运动活动过度(踱来踱去、坐立不安)，言语攻击(尖叫、呼喊)或物理攻击(打人、踢人、咬)，这些行为是反复发生的，在患者认知功能障碍的基础上还可导致残疾，这些表现相对患者的人格和行为不典型，但也不能归于其它并发症。

激越行为评估表（图源来自网络）

有报道显示，在阿尔茨海默病男性患者中，激越表现更常见，而女性患者更多表现抑郁倾向。有英国的研究发现，与不伴有Agit-AD患者相比，存在Agit-AD患者每年平均需要额外6000美元的治疗费用，占了阿尔茨海默病患者年治疗总费用的12%。

Agit-AD的致病机制

（1）神经元功能障碍：神经影像学显示，Agit-AD与患者额叶皮层、前扣带皮层、后扣带皮层、岛叶、杏仁核和海马萎缩有关；

（2）神经递质传递和遗传学：Agit-AD患者的胆碱能和5-HT能通路的破坏，增加了激越发生的临床风险；在基因方面，5-HT转运体启动子区(5-HTTPR)的纯合子多态性(*L/*L基因型)与阿尔茨海默病患者的攻击性增加有关；

（3）昼夜节律紊乱：昼夜节律可影响每个人的情绪、觉醒和警觉等模式，随着年龄的增长这些模式可能均会受到干扰。如许多阿尔茨海默病患者在晚上时就会变得更烦躁和冲动（这种表现临床又称“日落综合征”），此症状可能与患者的睡眠质量下降和脑网络功能障碍有关；

（4）临床和社会心理因素影响：激越的潜在因素也包括患者本身躯体情况差并合并其它躯体疾病 ，如疼痛、感染和不合理用药之类的生物学因素，以及照顾者的因素、社会经济状况等，都可以导致激越发生。

目前，对于轻度Agit-AD患者非药物干预是安全的一线治疗，如改变生活环境、团体活动、娱乐(音乐、艺术治疗)及物理治疗等；对于较严重或非药物治疗无效的Agit-AD患者，就需要给予药物治疗，最主要的就是一些精神科药物，其中包括抗抑郁药、抗精神病药物、抗焦虑药和情绪稳定剂。遗憾的是，由于上述类药物的使用会增加患者不良事件的风险，如抗精神病药物可能会增加Agit-AD患者的死亡率，因此美国食品药品监督管理局（FDA）均没有批准这些药物用于治疗Agit-AD。

大麻素是调节内源性大麻素受体的一类化学物质，大麻素受体1和大麻素受体2（CB1和CB2）是内源性大麻素系统（ECS）的主要结构成分，大麻素受体的配体可分为在体内自然产生的内源性大麻素，最常见的如大麻二酚（CBD）和四氢大麻酚（THC）等；还有一类人工合成的大麻素。

上述介绍了Agit-AD的发病机制，以下简单概述一下大麻素是怎么调节Agit-AD患者激越表现。

1、限制氧化应激、减少肿瘤坏死因子-α产生和抑制谷氨酸释放来保护神经元；

2、竞争性与胆碱酯酶结合，与胆碱酯酶抑制剂产生协同或增强作用，从而阻断β-淀粉样蛋白的生成，增加有效的乙酰胆碱；

3、调节昼夜节律紊乱，如内源性大麻素系统与调节体温、痛觉、睡眠/觉醒周期有关；

4、改善常见的合并疾病，如失眠、焦虑和疼痛，大麻素主要通过抑制小胶质细胞和炎症细胞因子的产生，有效地减少神经炎症反应。大麻素类药物具体能改变Agit-AD哪些机制，如图所示。

虽然，大麻素受体可以作为Agit-AD的治疗靶点，但我们更应该把大麻素药物看成是一把双刃剑。多项研究表明，大麻素在疾病治疗中表现双相的剂量依赖效应，例如，低剂量THC引起抗焦虑作用，但高剂量THC导致焦虑障碍。在临床应用中，如果大麻素剂量较高，会导致药物成瘾或滥用的巨大风险。尤其在机体代谢缓慢的Agit-AD患者中，大麻素怎么用、具体剂量怎么调整等一系列问题，还需研究者进一步试验讨论，争取早日应用临床患者。