2021胃癌大事记丨多种新药来袭，击退胃癌势在必行

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胃癌是全球范围内发病高发的恶性肿瘤，但与肺癌等相比，胃癌的药物治疗手段较少，患者的治疗需求仍未能被充分满足。为了让胃癌患者有更多的治疗选择以及更大的治疗获益，许多研究人员日以继夜地开展胃癌相关研究，即便是疫情也未能阻止我们对抗胃癌的步伐。

从2021年开始至至今，我们听到了许多胃癌治疗的好声音，一起来回顾一下吧~

第一条好声音：ADC新药获批，HER2阳性胃癌治疗新增两名大将

1、Enhertu（DS-8201）

DS-8201自2019年获批治疗HER2阳性乳腺癌后，也开始不断地在胃癌舞台上大放光彩。2021年1月，DS-8201被FDA正式获批用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者的治疗。

DS-8201是什么药？

DS-8201是具有HER2靶向的ADC药物，可想而知，它的抗体部分是专门针对HER2靶点的抗体曲妥珠单抗，可以精准识别具有HER2突变的癌细胞；另一部分则是有着剧毒的新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物。一个负责领路，一个负责击杀，是为“黄金搭档”。

在一项多中心随机临床试验中，研究人员对先前已经接受过至少两次治疗方式的HER2阳性胃癌患者分别进行DS-8201与化疗，结果显示与化疗组相比，DS-8201组的死亡险降低了41%，ORR也明显延长[1]。

期待DS-8201在胃癌中能够继续大放异彩，同时也希望其能早日在中国获批上市，惠及更多的中国胃癌患者。

2、维迪西妥单抗（爱地希，RC48）

6月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布，已通过优先审评审批程序附条件批准荣昌生物注射用维迪西妥单抗上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

RC48是首款由中国公司自主研发的ADC药物，本次获批意味着意义非凡。

RC48与DS-8201一样同属于抗HER2的ADC药物，但不同的是RC48的抗体并不是曲妥珠单抗，而是一个全新的HER2抗体——迪西妥单抗。

迪西妥单抗对HER2阳性的肿瘤细胞有更高的亲和力，且在肿瘤细胞的内吞效果特别好，更容易将小分子细胞毒药物带入肿瘤细胞中。此外，RC48的小分子细胞毒药物是MMAE，对肿瘤的杀伤作用亦是十分强大。

7月30日公布的2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品名单中就有RC48的身影，这意味着RC48将有希望被纳入医保目录，让更多的胃癌患者用得起药。

第二条好声音：治疗方案获批，晚期胃癌患者迎来治疗新选择

1、免疫+化疗为晚期胃癌加“免”

4月16日，FDA宣布批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌和食管腺癌的一线疗法。

除此之外，今年的CSCO胃癌指南中也将O药联合化疗作为晚期转移性胃癌一线治疗的Ⅰ级推荐。在此之前，HER2阴性的晚期转移性胃癌的一线治疗一直都是化疗，而如今免疫药物的加入打破了这类胃癌患者的治疗局限，更是从传统治疗到精准治疗的巨大跨越。

同样的，O药也通过了初步形式审查，出现在2021年国家医保的初审目录之中，希望其能早日进入医保，惠及更多的胃癌患者。

2、免疫靶向化疗齐上阵，助力HER2阳性晚期胃癌治疗

5月5日，FDA批准帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合曲妥珠单抗和含氟嘧啶及铂类化疗用于局部晚期不能切除或转移性HER2阳性的胃或胃食管连接部腺癌患者的一线治疗。

众所皆知，K药在2017年9月就被FDA获批用于PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌、胃食管结合部腺癌的治疗。而此次的获批竟是将其用于治疗HER2阳性的胃癌患者，不免让人大吃一惊，又疑惑不解：这究竟是为什么呢？

这是因为K药与曲妥珠单抗合用能达到1+1大于2的疗效，目前研究认为原因在于以下两点：

• 曲妥珠单抗上调癌细胞PD-L1表达水平，并加强免疫浸润的基因表达特征，从而增加K药的有效性。
• K药能够增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——ADCC[2-3]。

第三条好声音：多靶点药物在研，胃来可期

一、靶点——HER2

1、ARX788

ARX788同DS-8201一样属于ADC药物，其由曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联而成，具有高度稳定性，可用于治疗胃癌等HER2过表达的肿瘤。

在今年的1月份，ARX788获得美国FDA授予治疗胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的孤儿药资格。

在我国，ARX788针对胃癌的II/III期临床研究已经相继启动，期待其能在胃癌中展现出更好的疗效。

二、靶点——Claudin 18.2

1、Zolbetuximab

Zolbetuximab是一种人鼠嵌合型的IgG1单克隆抗体，所针对的靶点是Claudin 18.2，该靶点在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%[4]，相比在胃癌中阳性突变仅占10%~20%的HER2靶点来说，Claudin 18.2阳性的胃癌患者更为常见，因此针对该靶点的药物在胃癌治疗中有更大的用武之地。

目前，Zolbetuximab+CAPOX一线治疗Claudin 18.2阳性HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌的全球多中心3期研究的临床试验正在开展中。

2、TST001

TST001也是是一种高亲和力的靶向Claudin18.2的重组人源化单克隆抗体。但相比Zolbetuximab，TST001具有更高的亲和力和更强的NK细胞介导的ADCC肿瘤杀伤活性。

目前，TST001的IIa期临床正在进行中，该项试验旨在进一步评估TST001在Claudin18.2表达的包括胃癌的多个实体瘤病人中的安全性、耐受性、抗肿瘤疗效，第一例患者已于8月17日顺利完成给药。

3、SYSA1801

SYSA1801是一款靶向Claudin18.2的ADC产品，在去年11月，SYSA1801已获FDA孤儿药资格认定，针对胃癌及胃食管交界处癌。

8月17日SYSA1801注射液启动临床，针对Claudin18.2阳性晚期恶性实体瘤。

4、CT041

CT041是一款人源化抗Claudin18.2自体CAR-T细胞注射液，在今年8月，CT041首次在中国获批临床，适应症为Claudin18.2阳性实体瘤。

而评估其用于治疗胃癌、食管胃结合部腺癌安全性和有效性的临床试验已获得中国国家药品监督管理局和美国FDA的批准。

三、靶点——VEGFR2

1、雷莫芦单抗

在以中国患者为主的RAINBOW-Asia研究中，雷莫芦单抗联合紫杉醇显著延长晚期胃癌的中位无进展生存期（mPFS），并显现出了与全球性关键注册临床试验RAINBOW一致的中位总生存期（mOS）。基于此项研究雷莫芦单抗上市申请获NMPA受理，预计申报适应症为晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗。

四、靶点——MET

1、赛沃替尼

赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服小分子间质上皮转化因子（MET，一种受体酪氨酸激酶）抑制剂，可用于治疗MET扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部患者。

在7月28日，评估赛沃替尼在至少接受过一线标准治疗后疾病进展的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学特征的Ⅱ临床试验已启动，期待其后续的研究数据。

五、靶点——PD-L1

1、恩沃利单抗

恩沃利单抗是可皮下注射的PD-L1抑制剂，上市申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入优先审评，首个申请的适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)晚期结直肠癌、胃癌/错配修复功能缺陷(dMMR)的其他晚期实体瘤。

目前，恩沃利单抗正在中国、美国和日本完成和进行多个适应症的关键临床试验。

六、靶点——PD-1

1、信迪利单抗

8 月16日，信迪利单抗注射液联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-16）期中分析达到主要研究终点。ORIENT-16证实了这里治疗方案能够显著延长晚期胃癌病人总生存期。

目前，该公司计划就递交信迪利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨用于晚期胃癌一线治疗的新适应症上市申请与国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)进行沟通。

2021年开始至至今，胃癌不仅迎来了两款新药以及两种治疗新方案，还有许多药物及新疗法的临床试验正如火如荼地开展中。相信在未来几年，胃癌的治疗一定会有更多的突破性进展，胃癌患者的生存率也一定会有进一步的提升，胃来可期！

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封面图片来源：摄图网

责任编辑：胃癌康复君

参考来源：

[1]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-positive-gastric-adenocarcinomas

[2]Melero I, Berman D M, Aznar M A, et al. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(8): 457-472.

[3]Savas P, Loi S. Investigating the positive relationship between tumor-infiltrating lymphocytes and trastuzumab therapy[J]. Immunotherapy, 2014, 6(7): 803-805.

[4]基因药物汇.Her2之后，正在内卷的Claudin 18.2！

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