揭示原发性干燥综合征B细胞异常活化新机制

北京协和医院风湿免疫科张奉春教授领衔的研究团队探究原发性干燥综合征（pSS）B细胞的基因表达谱，发现上皮基质相互作用蛋白1（EPSTI1）表达，并首次揭示该蛋白调控B细胞异常活化的机制。此项研究成果发表于风湿病学顶尖杂志《风湿病学年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）。协和风湿免疫科团队在风湿病发病机制领域再次取得突破性科研成果。

▲《风湿病学年鉴》最新影响因子：16.102。

pSS是常见风湿病，患病率高达0.29%～0.77%，临床表现多种多样，轻症者仅有口干、眼干，重症者累及肾、肝、肺等重要脏器，甚至可能导致死亡。

pSS的发病机制错综复杂，至今未完全明确。B细胞异常活化是其主要免疫学异常之一，为探索其机制，研究团队从高通量测序出发，分析pSS的B细胞的转录组异常；通过筛选和验证多个候选差异基因，意外发现一个潜在基因EPSTI1，证实EPSTI1高表达于pSS的外周血和唇腺组织B细胞；进而发现EPSTI1调控B细胞活化增殖，并解析EPSTI1调控B细胞活化的分子机制。研究发现B细胞调控新机制及pSS的B细胞异常活化新机制，并指出EPSTI1成为治疗靶点的潜力。

▲原发性干燥综合征的B细胞异常高表达EPSTI1。

张奉春教授介绍，原发性干燥综合征有两个免疫学特征。一是产生自身抗体如抗SSA抗体、抗SSB抗体等；二是以免疫球蛋白G升高为主的高球蛋白血症，B细胞异常活化是其关键机制。球蛋白过度升高提示体液免疫异常，并会导致机体损伤。北京协和医院的资料表明，pSS患者罹患淋巴瘤的风险高达正常人的48.1倍，且高球蛋白血症者发生淋巴瘤的风险更高。此项研究成果有可能转化成新型治疗手段，改善pSS患者病情，并预防相关并发症如淋巴瘤。

▲EPSTI1通过激活NF-κB 通路介导 B细胞活化。

“临床医生做研究有自身特殊优势。”张奉春教授称。医生在临床工作中，可以发现一些教科书未解释或只有现象未找到原因的疾病和表征，这些都可以转化为科研问题进一步研究和解决。如pSS似乎只是一个疾病，但实际上包含非常多的复杂问题。如将其比喻成一棵大树的树根，枝杈上会出现口干、眼干、心脏损伤、肺损伤、肾损伤、肝脏损伤等各种不同临床表现，pSS患者也容易合并类风湿关节炎、原发性胆汁性胆管炎等疾病，自身免疫疾病通常由多个基因异常共同决定遗传易感性，pSS仍有许多致病基因有待发现，很多作用机制有待阐明等。张奉春教授总结，从临床出发，发现科学问题，进行转化医学研究，是拥有丰富病例资源的临床医学工作者的科研优势。