解决领域难题！西湖大学团队解析了精子的阳离子通道复合物结构

精子的阳离子通道 (CatSper) 对精子活力和生育能力至关重要 。CatSper 包含成孔 CatSper1-4 和多个辅助亚基，包括 CatSperβ、γ、δ、ε、ζ 和 EFCAB9。

2021年7月5日，西湖大学吴建平团队在Nature 在线发表题为“Structure of a mammalian sperm cation channel complex”的研究论文，该研究报告了从小鼠精子中分离的 CatSper 复合物的冷冻电镜结构。

在细胞外视图中，CatSper1-4 遵循逆时针排列的常规域交换电压门控离子通道 (VGIC) 折叠。辅助亚基 CatSperβ、γ、δ、ε，每个都包含一个跨膜 (TM) 片段和一个大的细胞外结构域，构成一个亭状结构，通过与 CatSper4、1、3、2 的相互作用分别稳定整个复合体。EM 图中揭示了几个以前未表征的成分，例如有机阴离子转运蛋白 SLCO6C1。该研究将这种通道转运蛋白超复合物命名为 CatSpermasome。这里介绍的 CatSpermasome 的组装和组织细节为 CatSpermasome 相关男性不育治疗和非激素避孕药的开发奠定了基础。

受精，即精子和卵子的结合，是孕育新生命的基本生物学过程。受精过程中的几个关键步骤，包括精子过度活化、顶体反应和精子-卵子融合，都受 Ca2+ 信号传导的调节。精子特异性阳离子通道 CatSper，主要位于成熟精子鞭毛的主要部分，负责受精过程中多种 Ca2+ 依赖性生理反应。CatSper 介导的 Ca2+ 信号启动了控制精子活力的酪氨酸磷酸化级联反应。CatSper 在精子趋化中也发挥着核心作用 。例如，CatSper 介导类固醇性激素孕酮诱导的人类精子中的 Ca2+ 流入。

CatSper 包含所有已知离子通道中最多的亚基。在已识别的组件中，CatSper1-4 之间以及与相关 VGIC 共享相对较低的序列同一性 (~20%)。 CatSper 的辅助亚基均与 VGIC 的亚基没有序列同源性，这表明其独特的组装机制尚待揭示。

CatSper 的突变会损害男性的生育能力。由于精子过度活化的丧失，小鼠中 CatSper1、2、3 或 4 的缺失会导致精子活力异常和雄性不育。在人类中，CatSper1 的表达水平在精子活力不足的低生育力患者中显着降低。CatSper2 突变与人类弱畸形精子症有关，后者会导致非综合征型男性不育症。CatSper被认为是治疗男性不育症的潜在靶点。相反，它也是开发非激素避孕药的有吸引力的靶标。

尽管 CatSper 具有生理学重要性，但已确定的 10 个亚基均未在结构上进行表征。为了阐明 CatSper 的组装，该研究从小鼠精子中分离出内源性 CatSper 复合物并确定其冷冻电镜结构，该研究表明 CatSper 是一种通道转运超复合物，将其命名为 CatSpermasome。这里介绍的 CatSpermasome 的组装和组织细节为 CatSpermasome 相关男性不育治疗和非激素避孕药的开发奠定了基础。

据了解吴建平于2012年毕业于清华大学，获得学士学位；博士期间师从颜宁教授，2017年毕业于清华大学生命科学学院，获得理学博士学位。2017年至2019年在普林斯顿大学从事博士后研究。博士和博士后期间主要从事离子通道、跨膜转运蛋白等膜蛋白的结构生物学研究，以第一作者或者共同第一作者身份在Cell、Nature、Science等期刊发表多篇研究文章。2017年获吴瑞奖。2019年9月全职加入西湖大学生命科学学院。

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