翁杰敏/顾臻/晁代印/何金汗/程涛等团队连发11篇Science Advances

在最新的一期Science Advances 在线发表了中国学者11项研究成果，在生命科学，化学，材料学及物理学取得了重要进展，iNature系统总结了这些研究成果：

【1】人类 DNMT1 的复制灶靶向序列 (RFTS) 域内的特定突变是两种类型的成人神经退行性疾病 HSAN1E 和 ADCA-DN 的病因，但其潜在机制在很大程度上是未知的。2021年9月1日，华东师范大学翁杰敏及浙江大学李学坤共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Mutation-induced DNMT1 cleavage drives neurodegenerative disease”的研究论文，该研究生成了 Dnmt1-M1 和 Dnmt1-M2 敲入小鼠模型，分别相当于 HSAN1E 患者的 Y495C 和 D490E-P491Y 突变。该研究发现这两种突变杂合子小鼠都是存活的，DNMT1 蛋白减少，并表现出神经退行性表型，包括学习和记忆受损。纯合突变体在胚胎第 10.5 天左右死亡。该研究提出了突变 DNMT1 蛋白不稳定的证据，最有可能是因为 RFTS 域内被不明蛋白酶切割。此外，该研究提供证据表明，RFTS 突变诱导的 DNMT1 切割，而不是突变本身，是导致突变 DNMT1 功能缺陷的原因。该研究阐明了 DNMT1 RFTS 突变导致神经退行性疾病的机制。

【2】2021年9月3日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心晁代印研究组题在Science Advances 发表了题为为 “NPF transporters in synaptic-like vesicles control delivery of iron and copper to seeds” 的研究论文，该研究首次鉴定到长久以来植物营养学家所关注的植物中铁运输关键基因NAET1和NAET2，发现这两个基因编码蛋白能够以类似动物神经递质释放的方式将铁运输关键小分子化合物nicotianamine (NA)分泌到细胞外，从而帮助植物体内铁、铜等离子的长距离运输，促进它们在籽粒中的积累。

【3】肝星状细胞 (HSC) 的激活是肝纤维化的关键致病事件。半胱氨酸残基的蛋白质 S-谷胱甘肽化 (PSSG) 是一种独特的氧化反应形式，可改变蛋白质结构和功能。Glutaredoxin-1 (GLRX) 通过释放谷胱甘肽 (GSH) 来逆转 PSSG。2021年9月1日，匹兹堡大学Xie Wen，四川大学何金汗及中山大学黄芝瑛共同通讯在Science Advances 在线发表题为“The anti-fibrotic drug pirfenidone inhibits liver fibrosis by targeting the small oxidoreductase glutaredoxin-1”的研究论文，该研究发现吡非尼酮 (PFD) 是一种抗肺纤维化药物，以 GLRX 依赖性方式抑制 HSC 活化和肝纤维化。Glrx 耗竭加剧了肝纤维化，并在纤维化小鼠和人类肝脏中观察到 GLRX 降低和 PSSG 增加。相比之下，GLRX 的过表达抑制了 PSSG 和肝纤维化。从机制上讲，GLRX 对 HSC 活化的抑制可能是由 Smad3 的去谷胱甘肽化作用引起的，它抑制 Smad3 磷酸化，导致纤维化基因表达的抑制。该研究结果已将 GLRX 确立为 PFD 的治疗靶点，并揭示了 PSSG 在肝纤维化中的重要作用。GLRX/PSSG 既可以是肝纤维化的生物标志物，也可以是治疗靶点。

【4】人类多能干细胞 (hPSC) 的造血分化需要动态细胞和基因调控网络的协调，但通常会产生缺乏自然功能的血细胞。2021年9月3日，中国医学科学院/北京协和医学院血液研究所程涛及王建祥等共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Single-cell transcriptome of early hematopoiesis guides arterial endothelial-enhanced functional T cell generation from human PSCs”的研究论文，该研究进行了广泛的单细胞转录组学分析，以绘制 hPSC 造血分化过程中的命运选择和基因表达模式，并表明在体外定向分化过程中氧化代谢失调。在体外内皮向造血转化阶段应用缺氧条件有效地促进了控制具有功能性 T 细胞潜力的造血祖细胞 (HPC) 生成的动脉规范程序的发展。在抗 CD19 嵌合抗原受体的工程表达后，由动脉内皮引发的 HPC 产生的 T 细胞在体外和体内抑制肿瘤生长。总的来说，该研究提供了基准数据集作为进一步了解人类造血起源的资源，并代表了在指导体外生成用于临床应用的功能性 T 细胞方面的进步。

【5】小胶质细胞与神经炎性疾病有关，包括多发性硬化症及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)。2021年9月3日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心孙绍聪团队在Science Advances 在线发表题为“Microglia promote autoimmune inflammation via the noncanonical NF-κB pathway”的研究论文，该研究证明小胶质细胞通过依赖于非经典核因子 kB (NF-κB) 通路的机制介导 EAE 疾病进展。非经典 NF-κB 诱导激酶 (NIK) 的小胶质细胞特异性缺失会损害 EAE 疾病进展。尽管小胶质细胞 NIK 对于 T 细胞浸润到中枢神经系统 (CNS) 和 EAE 疾病发作的初始阶段是可有可无的，但它对于随后的 CNS 招募炎性 T 细胞和单核细胞至关重要。该研究数据表明，在最初的 CNS 浸润后，T 细胞激活小胶质细胞非经典 NF-κB 通路，该通路与 T 细胞衍生的细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子协同作用，诱导参与 T 波第二波的趋化因子的表达。这些发现突出了一种依赖于 NIK 信号传导并且是 EAE 疾病进展所需的小胶质细胞功能机制。

【6】电阻式随机存取存储器 (Re-RAM) 已成为新兴的非易失性存储器技术中的首要候选者，有可能弥合传统易失性和快速动态 RAM 与非易失性和慢速 FLASH 存储器之间的差距。2021年9月3日，香港科技大学范智勇团队在Science Advances 在线发表题为“Three-dimensional perovskite nanowire array–based ultrafast resistive RAM with ultralong data retention”的研究论文，该研究报告了基于高密度三维卤化物钙钛矿纳米线 (NW) 阵列的电化学金属化 (ECM) Re-RAM 作为切换层在银和铝触点。已经探索了由三种类型的甲基铵卤化铅钙钛矿（MAPbX3；X = Cl、Br、I）制成的 NW Re-RAM。有趣地发现了器件切换速度和保留时间之间的权衡。获得了单晶 MAPbI3 的超快开关速度 (200 ps) 和多晶 MAPbCl3 NW 器件的~7 × 10^9 s 超长外推保留时间。此外，第一性原理计算表明，当晶格尺寸从 MAPbI3 缩小到 MAPbCl3 时，Ag 扩散能垒增加，最终导致器件切换速度和保留时间之间的权衡。

【7】由于剪切诱导的 TB 迁移和滑动，含有丰富的连贯孪晶界 (TBs) 的金属能够承受大量的塑性变形而不会断裂。然而，在这些金属中保持延展性已被证明是困难的，因为在大变形下解孪会迅速耗尽 TB 迁移机制，而 TB 滑动仅在非常特定的晶体取向上加载时才被证明。2021年9月1日，浙江大学王江伟，周昊飞及佛蒙特大学FREDERIC SANSOZ共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Revealing extreme twin-boundary shear deformability in metallic nanocrystals”的研究论文，该研究使用原位纳米力学测试和多尺度模拟揭示了纳米晶体中孪晶的固有剪切变形能力，并报告了通过 TB 滑动高达 364% 的极端剪切变形能力。滑动诱导的塑性表现在通常被预测有利于去孪生的方向上，并且显示出严重依赖于几何不均匀性。进一步检查法向和剪切耦合以描绘从 TB 滑动到 TB 开裂的 TB 取向相关转变。这些动态观察揭示了纳米晶体前所未有的机械性能，这对通过严重的塑性变形改善金属加工具有重要意义。

【8】使用溶液沉积可以很容易地将多晶钙钛矿制造成大面积；然而，它们受到比工业相关值高数十到数百倍的大暗电流的影响，限制了它们在低剂量 X 射线检测中的应用。2021年9月1日，北卡罗来纳大学黄劲松团队在Science Advances 在线发表题为“Heterojunction structures for reduced noise in large-area and sensitive perovskite x-ray detectors”的研究论文，该研究表明将异质结结构应用到多晶薄膜中，可以将暗电流密度显著降低 200 倍以上，达到每平方厘米亚纳安，而不会降低检测器的灵敏度。异质结钙钛矿薄膜是通过层压几个填充有不同带隙钙钛矿的薄膜形成的。对于 40 keV X 射线，探测器的最低可探测剂量率为 13.8 ± 0.29 nGyair s-1，并且可以以 32.2 nGyair s-1 的低剂量率进行动态 X 射线成像。模拟和实验分析表明，异质结可以耐受卤化物扩散，并且可以稳定超过 15 年。

【9】范德华 (vdW) 晶体及其异质结构的发展为探索二维 (2D) 极限中的光电特性创造了一个迷人的平台。随着最近发现的二维磁体，可以集成自旋自由度的控制来实现二维自旋光电子学。2021年9月1日，华盛顿大学徐小东团队在Science Advances 在线发表题为“Spin photovoltaic effect in magnetic van der Waals heterostructures”的研究论文，该研究报告了由石墨烯触点夹在中间的二维磁铁三碘化铬 (CrI3) 的 vdW 异质结构中的自旋光伏效应。光电流显示出对光螺旋度的明显依赖，这可以通过改变磁态和光子能量来调节。圆极化分辨吸收测量表明，这些观察结果源于磁序耦合，因此是依赖于螺旋度的电荷转移激子。随着磁场的扫描，光电流显示出多个平台，与不同的 CrI3 自旋配置相关。观察到巨大的光磁电流，对于小的施加偏压趋于无穷大。该研究结果为通过设计磁性 vdW 异质结构探索新兴光自旋电子学铺平了道路。

【10】将木质素成分转化为单一产品是一种很有前景的木质素升级方法。2021年9月1日，南京理工大学金明杰团队在Science Advances 在线发表题为“Valorization of lignin components into gallate by integrated biological hydroxylation, O-demethylation, and aryl side-chain oxidation”的研究论文，该研究开发了一种有效的生物催化剂，通过整合三个主要反应：羟基化、O-去甲基化和芳基侧链氧化，从木质素成分中选择性地生产没食子酸酯。这些结果表明，这种合理开发的生物催化剂使木质素价值化过程变得简单有效。

【11】手术是治疗大多数实体瘤的主要选择。尽管手术技术不断改进，但手术切除后的癌症复发仍然是治疗失败的最常见原因。2021年9月1日，浙江大学顾臻及加州大学洛杉矶分校RICHARD E. WIRZ共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Portable air-fed cold atmospheric plasma device for postsurgical cancer treatment”的研究论文，该研究报告了使用便携式空气馈送 CAP (aCAP) 设备的冷大气等离子体 (CAP) 介导的手术后癌症治疗。该研究开发的 aCAP 设备使用当地环境空气作为源气体，以仅焦耳能级电输入产生冷等离子体放电，从而为广泛的生物医学应用提供简单且高度可调的设备。该研究证明了对手术腔内残留肿瘤细胞的局部 aCAP 治疗有效地诱导了癌症免疫原性细胞原位死亡，并激发了强大的 T 细胞介导的免疫反应来对抗残留的肿瘤细胞。在 4T1 乳腺肿瘤和 B16F10 黑色素瘤模型中，肿瘤不完全切除后的 aCAP 治疗有助于抑制肿瘤生长和延长生存期。

在哺乳动物中，DNA 甲基化是一种关键的表观遗传修饰，涉及基因表达的调节、亲本印记、X 染色体失活、胚胎发育、神经发生和分化以及细胞重编程 。 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1)，被称为 DNA 维持甲基转移酶，表现出对半甲基化 DNA 底物的偏好，通过将 DNA 复制过程中产生的半甲基化 DNA 转化为对称的完全甲基化 DNA，在维持基因组中现有的 DNA 甲基化模式方面发挥着关键作用。与此特征一致，DNMT1 在细胞周期的 S 期被募集到 DNA 复制灶，并且该事件需要在其大 N 末端区域内有一个保守的 RFTS（复制灶靶向序列）域。

最近的研究阐明了 RFTS 域将 DNMT1 靶向复制位点的潜在机制。这涉及 UHRF1，这是一种多功能泛素 E3 连接酶，是 DNMT1 依赖性 DNA 甲基化所必需的。UHRF1 本身通过其结合半甲基化 DNA、组蛋白和甲基化 DNA 连接酶 1 的独特能力结合 DNA 复制位点 ，并在 DNA 复制位点催化组蛋白 H3 和 H2B 泛素化。DNMT1 的 RFTS 结构域不仅与 UHRF1 相互作用，还与泛素化 H3/H2B 和泛素化增殖细胞核抗原 (PCNA) 相关因子 15相互作用。DNMT1 基因敲除小鼠表现出基因组的广泛去甲基化并在原肠胚形成后不久死亡，这是 DNMT1 在 DNA 甲基化和早期发育中的关键作用的基础。此外，在出生后小鼠的神经前体中条件性敲除 DNMT1 会导致严重的 DNA 低甲基化和神经元细胞的大量损失，揭示了 DNMT1 及其相关 DNA 甲基化在神经元细胞的生成和维持中的关键作用。

虽然 DNMT1 及其相关 DNA 甲基化在发育和神经发生中的功能重要性早已得到认可，但最近才在人类的两种相关神经退行性疾病 HSAN1E（遗传性感觉和自主神经病变 1E 型，伴有痴呆和听力损失）和 ADCA-DN（常染色体显性遗传小脑性共济失调、耳聋和发作性睡病）中发现 DNMT1 突变。这两种疾病都是由于 DNMT1 的常染色体显性遗传杂合突变，具有成人发病和年龄依赖性进展的特征。

目前，HSAN1E和ADCA-DN患者的DNMT1突变均位于RFTS结构域，HSAN1E突变位于RFTS的N端或中部，ADCA-DN突变位于RFTS的C端。几个小组研究了各种 RFTS 突变如何影响 DNMT1 的生物学特性。在一些但不是全部的研究中，已经观察到某些突变体的蛋白质错误折叠、蛋白酶体依赖性过早降解、甲基转移酶活性降低、错误定位和细胞质聚集体的形成。矛盾的是，这些基于细胞的研究还表明突变蛋白在细胞周期的 S 期正确定位到复制灶，表明 RFTS 功能在很大程度上是完整的。因此，RFTS 突变如何影响 DNMT1 导致神经系统缺陷在很大程度上仍然未知。

在这里，该研究报告了两个 Dnmt1 HSAN1E 小鼠模型的生成和表征，具有 Y500C 突变的 M1 和具有 P496Y 突变的 M2，相当于在相应的 HSAN1E 人类患者中发现的 Y495C 热点突变和 D490E-P491Y 突变。该研究证明杂合突变小鼠表现出神经变性的症状并且纯合突变小鼠是胚胎致死的。该研究发现突变的 DNMT1 蛋白不稳定并在核仁中形成聚集体，这是由于一种未知的蛋白酶对突变蛋白进行了特异性切割。该研究提出突变 DNMT1 蛋白的特异性切割和随之而来的异常核仁定位是 HSAN1E 患者神经缺陷的原因。

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